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Melanoma cutaneo
Un paziente affetto da melanoma nodulare. La caratteristica principale di questaneoplasia è la sua invasività: si nota in questa immagine l'evoluzione del melanoma dopo soli 14 mesi.
Sezione istologica di un lembo di cute con epidermide cheratinizzata e un melanoma in situ.
Ilmelanoma è untumore maligno che origina dalmelanocita, una cellula preposta alla sintesi dellamelanina[1]. La melanina è unpigmento scuro responsabileparzialmente del colore dellapelle.
Analogamente ainevi, il melanoma può insorgere in tutti i distretti corporei in cui sono normalmente presenti imelanociti (quindi lacute con predilezione particolare per le zone fotoesposte)[2]; inoltre puòneoformarsi nello spessore di:
La ragione della presenza deimelanociti in questi distretti anatomici è da ricercarsi nella loro origine embrionale: lecreste neurali.[5]
Le più frequenti varietà cliniche o morfologie verificate istologicamente sono[6]:
ICD-O
8720
Melanoma maligno, NAS (Non Altrimenti Specificato)
8743
Melanoma a diffusione superficiale
8721
Melanoma nodulare
8771
Melanoma a cellule epitelioidi
8742
Lentigo maligna melanoma
8744
Melanoma acrale lentigginoso
Per quanto riguarda ilmelanoma cutaneo:
è uno dei principalitumori che insorgono in giovane età (al 2017 inItalia è il terzo tumore più frequente in entrambi i sessi al di sotto dei 50 anni);[7]
È stato categorizzato nella ICDO (International Classification of Diseases for Oncology, Classificazione Internazionale delle Malattie Oncologiche) con il codice morfologico 8720/3.[10]
È particolarmente comune tra icaucasici, soprattutto negli europei nord-occidentali che vivono in luoghi soleggiati. Vi sono tassi elevati di questa malattia inOceania,Nord America,Europa,Sudafrica eAmerica Latina.[11] Questo schema geografico è correlato alla causa primaria: l'esposizione allaluce ultravioletta[12] in combinazione con la quantità di pigmentazione della pelle nella popolazione.[13][14]
Il trattamento varia in base allostadio in cui si trova il melanoma. Quello di elezione (il cosiddettogold standard) prevede la rimozione del tumore primario mediantebiopsia escissionale ed è applicabile soltanto agli stadi precoci della malattia. Se viene rilevato e rimosso precocemente, quando è ancora piccolo e sottile, allora la probabilità di guarigione è alta. La probabilità che ritorni (recidiva) o si diffonda dipende da quanto profondamente ha invaso gli strati della cute. Per melanomirecidivanti o che si diffondono (metastasi) i trattamenti includono lachemioterapia, laterapia modulatori deicheckpoint immunitari) e/o laradioterapia.
I tassi di sopravvivenza a cinque anni negliStati Uniti sono in media del 91%.[15]
Il melanoma costituisce soltanto il 5% delleneoplasie maligne cutanee diagnosticate in tutto il mondo.[2][13] Nel 2012 il melanoma è stato diagnosticato in 232 000 persone in tutto il mondo.[16] Il maggior numero di casi di melanoma è stato registrato inAustralia eNuova Zelanda sia al 2008 che al 2012.[3][17]
Negli ultimi 20 anni l'incidenza del melanoma è aumentata più velocemente rispetto ad altre neoplasie maligne, soprattutto nell'etnia caucasica.[2] Secondo la stima dellaWHO vi sono 132 000 nuovi casi di melanoma all'anno in tutto il mondo.
L'Australia e laNuova Zelanda hanno i più alti tassi di incidenza di melanoma nel mondo.[18] Negli ultimi anni inEuropa si è assistito a un preoccupante incremento di questa patologia che, se non diagnosticata in tempo, può causare seri problemi e portare alla morte.[7]
l'età (incidenza massima nei soggetti dai 35 ai 65 anni; e dunque raro in adolescenza ed età infantile);
l'etnia (17 volte più frequente nei soggetti con pelle chiara; nelle persone di pelle scura si riscontra perlopiù in seguito ad eziologia traumatica, nella pianta dei piedi);
eziologia (fotoesposizione, eventi traumatici);
Non è stata registrata una correlazione in base al sesso, visto che il tumore è di poco più frequente nelle donne rispetto agli uomini. In occidente negli uomini colpisce prevalentemente il tronco mentre nella donna gli arti, il collo, il cuoio capelluto e il volto.
A livello globale, nel 2012, il melanoma ha colpito 232 000 persone e ha provocato 55 000 decessi.[18] Sebbene sia uno dei tumori della cute meno frequente è sicuramente il più aggressivo tra tutti, soprattutto se non viene diagnosticato nelle fasi iniziali. Esso provoca la maggioranza (75%) dei decessi legati ai tumori della pelle.[20] Il melanoma cutaneo inoltre rappresenta la causa principale di morte nelle giovani donne (25-30 anni).[2]
Nel 2014 nel territorio italiano sono stati registrati 2 018 i decessi per melanoma cutaneo (1 245 uomini e 773 donne), pari all’1% dei decessi per tumore in entrambi i sessi, con una frequenza leggermente più elevata nelle fasce giovani della popolazione sia maschile (4%) che femminile (3%).
Quando il melanoma non rappresenta una patologia “sporadica” (in una percentuale di casi inferiore al 10%) esso può essere correlato a mutazione dioncosoppressori. In questo caso acquisisce la proprietà di essereereditabile; (Hemminki et al, 2003) definisce questa forma di melanoma "familiare".[2] È stato inoltre stabilito che chi ha già sofferto di questaneoplasia ha più possibilità di sviluppare un secondo melanoma primario nel futuro.[22]
Il rischio di sviluppare melanoma è maggiore nei soggetti di pelle chiara, dalfototipo cosiddetto chiaro.[4] Fanno sospettare una crescita neoplastica i cambiamenti di simmetria, bordi, colore, dimensione ed estensione (orizzontale e verticale) di un nevo preesistente.
Tra i fattori di rischio il ruolo più importante è giocato sicuramente dalleradiazioni solari, da cui l'importanza dellaprevenzione eprotezione durante l'esposizione alsole (specialmente nei soggetti più giovani e in relazione alfototipo)[23]. I raggi ultravioletti contribuiscono allo sviluppo del tumore, benché possa insorgere in qualunque distretto corporeo anche non irraggiato.
Già verso la metà delNovecento, grazie agli studi inAustralia su un campione di uomini bianchi e di colore, è stata evidenziata la correlazione fra lapelle chiara e l'esposizione airaggi solari. Alla fine deglianni ottanta gliscienziati proposero due cause scatenanti il melanoma indotte dai raggi: la prima è lamutazione di geni specifici dellecellule cutanee, con conseguenti proliferazioni cellulari e disabilitazione delgene oncosoppressore; la seconda prevede una disabilitazione dellarisposta immunitaria della cute.[24]
Verso la fine deglianni novanta i ricercatori hanno rilevato i danni che ilDNA delle cellule cutanee, dopo lunghe esposizioni alla luce solare, subisce a causa dalla componenteultravioletta B dellospettro. Mentre, di solito, le cellule inabili a riparare il proprio DNA si autodistruggono (apoptosi), una lunga esposizione al sole può alterare il genep53 e quindi la cellula "malata" continua a vivere e prolifera senza limiti.[24] Anche la componente UVA[25] viene correlata comunque allo sviluppo di melanomi.
Oltre alla eccessiva o precoce esposizione a intensa luce solare, altri fattori di rischio sono l'immunosoppressione, l'uso di lampade a UV, la presenza di molteplici precedenti lesioni cutanee. Contrariamente a quanto in alcuni contesti affermato, l'uso dicontraccettivi orali non ne aumenta l'incidenza[26], alla luce di una vastarevisione sistematica del 2010.
Il melanoma, così come la maggior parte delle neoplasie a carattere maligno, va incontro ad una serie di cambiamenti nel corso del tempo. Con l'avanzare delle scoperte in biologia cellulare è stato possibile definire una serie di "caratteristiche" generali che possiede qualsiasi tumore invasivo (i cosiddetti "hallmarks" del cancro)[27].
Uno schema che mostra le varie fasi di progressione di un carcinoma (derivato da cellule provenienti dal tubo neurale). Il melanoma (un derivato delle creste neurali, a loro volta originatesi dal tubo neurale) segue uno schema di progressione simile. Per altri approfondimenti consultare l'articoloNevo.
Essi sono:
Proliferazione delle cellule anche in assenza di mitogeni (molecole che stimolano la proliferazione cellulare);
Proliferazione delle cellule anche in presenza di inibitori della proliferazione cellulare;
Aggiramento dei processi cellulari che scatenano l'apoptosi (una forma di morte cellulare programmata);
Proliferazione incontrollata;
Promozione dell'angiogenesi;
Messa in atto di strategie atte a favorire la migrazione del tumore;
Messa in atto di strategie atte ad aggirare il sistema immunitario.[28]
Il melanocita in un adulto umano è presente in proporzioni costanti rispetto ai cheratinociti dell'epidermide: da questa osservazione è stata formulata la definizione diunità epidermico-melanica, dove un melanocita è di solito associato a 36 cheratinociti circa. Nel 75-80% dei casi un melanoma cutaneo primario origina in aree di cute sana, a partire da un'unità epidermico-melanica e solo nel restante 25-20% dei casi a partire da un nevo pre-esistente.[29][30].
Raramente si riscontra la formain situ del melanoma. Sono più frequenti i riscontri microinvasivi.
Il melanoma è caratterizzato da una crescita bifasica:radiale everticale. In entrambi i casi il melanocita continua a proliferare grazie alla perdita di inibizione da contatto.
Un diagramma che mostra i diversi stadi di progressione del melanoma. Da notare l'espansione del melanoma verso le strutture custodite dall'epidermide: questo andamento è tipico della "fase di crescita radiale".
Lacrescita radiale è contraddistinta da cellule con citoplasma chiaro, atipie cellulari, mitosi non frequenti, non è interessato tutto lo spessore dell'epidermide, possono esserci gruppi di cellule neoplastiche al di sotto della membrana basale. La crescita radiale è associata ancora a buona prognosi.
Lacrescita verticale è invece uno stadio più maligno del tumore, sono più evidenti e frequenti le atipie e le mitosi, le cellule hanno acquisito un forte impulso proliferativo, occupano tutto lo spessore dell'epidermide e possono raggiungere finanche il tessuto adiposo sottocutaneo. Questo evento si associa ad aumentato rischio di metastasi, vista l'intensa vascolarizzazione che si ha scendendo nel derma.All'immunoistochimica si riconosce la positività per la vimentina e la proteina S-100.Spesso può esistere una risposta infiammatoria che riduce le dimensioni del melanoma, ma non ne cambia la prognosi.
Hallmarks da 5 a 7: invasività e formazione di metastasi
La diffusione può avvenire per continuità, per via linfatica ed ematogena.
Linfonodo invaso quasi totalmente da una metastasi di melanoma cutaneo.
Il tumoremetastizza di frequente ailinfonodi extraregionali (59% dei casi), alpolmone (36%), alfegato e alcervello (20% entrambi), all'osso (17%). Sono state descritte anche come sedi di metastasi l'esofago ed altri tratti del canale digerente, oltre che rare metastasi cardiache. Il melanoma della coroide, anche se trattato con radioterapia od enucleazione dell'occhio, ha una frequenza di metastizzazione maggiore al fegato (più frequentemente entro 5 anni, ma con casi documentati sino a 30 anni dal trattamento), con il 90% delle mestastasi, talvolta congiunte a metastasi ossee o polmonari.
Illustrazione delle regole ABCD: a sinistra dall'alto in basso: melanomi che mostrano (A) asimmetria, (B) un bordo irregolare cencioso o dentellato, (C) colorazione nelle diverse tonalità di marrone, nero o marrone chiaro e (D) diametro che ha cambiato dimensioni. I nei sul lato destro non hanno caratteristiche anomale (non hanno asimmetria; hanno bordi netti, colore uniforme; non hanno alcun cambiamento di diametro).
Per l'individuazione di possibili melanomi, viene consigliato di utilizzare la cosiddettaRegola ABCDE[31] che prevede di sottoporre all'attenzione del medico un presuntoneo che però dovesse presentare le seguenti caratteristiche (non necessariamente tutte presenti):
Asimmetria. I melanomi sono di solito asimmetrici, con metà della macchia cutanea più grande dell'altra.
Bordi. I bordi del melanoma sono irregolari a carta geografica, al contrario di quelli dei nei.
Colore. Spesso il melanoma è policromo ovvero presenta colori diversi come nero, bruno, rosso e rosa.
Dimensione. Una lesione cutanea sospetta, di diametro superiore ai 7 millimetri deve essere verificata da uno specialista.
Evoluzione. La lesione cutanea che tende a modificare la propria forma, colore e superficie è da ritenersi sospetta e da verificare.
Nel caso delmelanoma nodulare, il più aggressivo, viene modificata nellaRegola ABCDEFG aggiungendo le caratteristiche:
Elevazione. Si presenta rilevata rispetto al piano cutaneo.
Firm. La consistenza, palpandola con le dita, è maggiore rispetto alla pelle circostante.
Growing. Crescita rapida in poche settimane o pochi mesi.
In caso di riscontro di una neoformazione scura, con tonalità diverse di colore, con margini frastagliati e superficie un po' piallata bisogna sempre sospettare la presenza di melanoma e agire di conseguenza.Con progressione più o meno rapida, la lesione può acquistare l'aspetto di uno dei seguenti melanomi[32]:
Melanoma di tipo lentigo maligna: è poco frequente (Circa il 5-10% dei casi), insorge soprattutto nelle persone anziane, si localizza specialmente al volto dove assume l'aspetto di una macchia che va dal bruno pallido al bruno nerastro, tondo o più spesso ovale, che si espande lentamente e, senza trattamento, raggiunge la dimensione di un grosso medaglione.
Melanoma nodulare: non rappresenta la fase di evoluzione radiale, si presenta dall'inizio con crescita verticale e spesso con metastasi alla diagnosi. Si riscontra nel 10-15% dei soggetti con melanoma, principalmente nei maschi intorno ai 50-60 anni. Può insorgere ovunque. Si presenta come un nodulo a forma di cupola, bruno o nero. Non dà sintomi. A volte non presenta la caratteristica colorazione tumorale, perciò la diagnosi è difficile.
Melanoma a diffusione superficiale: è il più comune (60-70% dei melanomi); predilige il dorso negli uomini e le gambe nelle donne. Appare sotto forma di una chiazza brunastra difficile da distinguere rispetto al resto dellacute, con colori che vanno dal rosso spento al bruno-nerastro, con margini piuttosto marcati. La lesione si estende a macchia d'olio mostrando spesso piccole aree biancastre di regressione. Dopo mesi o anni, assume aspetto più o meno nodulare, ulcerandosi. Questo indica che il tumore è passato dalla diffusione orizzontale a quella verticale.
Melanoma acrolentigginoso: è il tipo di melanoma più raro nelle persone con la pelle bianca. Si localizza alle estremità degli arti. Può passare inosservato per anni. Si confonde con il melanoma lentigo maligna, ma con una diagnosi accurata è possibile distinguerli.
Sovente il tumore del melanoma contiene mutazioni nel gene TERT che stimolano la produzione di proteine e aumentano l'attività dellatelomerasi. Il melanoma è di frequente associato anche alla mutazione di una proteina legante itelomeri chiamata TPP1, che in provetta e clinicamente stimola l'attività della telomerasi.[33]
Gli elementiessenziali per eseguire la diagnosi di un melanoma sono:
cambiamenti rapidi di pigmentazione e/o grandezza (sia in aumento che in diminuzione, fino alla scomparsa) di un neo preesistente
lesione piana con limiti policiclici netti; a "carta geografica" (melanoma a diffusione superficiale)
nodulo pigmentato a superficie convessa e limiti netti (melanoma nodulare).
La metodica più utilizzata ed efficace nella diagnosi precoce del melanoma è ladermatoscopia e permette l'osservazione dipattern non visibili a occhio nudo. La diagnosi differenziale del melanoma in dermatoscopia è basata prevalentemente sull'analisi di caratteristiche visive ben definite della lesione, unitamente all'anamnesi del paziente ed alle caratteristiche di evoluzione. Esiste una vasta semiologia tramite la quale il dermatologo esperto è in grado di effettuare diagnosi visive molto accurate. Negli ultimi anni, oltre alla tecnica tradizionale, si sono sviluppati alcuni metodi chiamatialgoritmi soggettivi, quali ilSeven-Point Checklist o laregola dell'ABCD, basati su serie di interpretazioni di caratteristiche dermatoscopiche. La variabilità e la difficile standardizzazione di questialgoritmi ha rivelato, tramite risultati riportati su riviste internazionali, unabassa accuratezza diagnostica rispetto alla tecnica diagnostica tradizionale.
Ladermatoscopia digitale può offrire al dermatologo un valido ausilio diagnostico basato su valutazioni oggettive arrivando in alcuni casi addirittura alla diagnosi assistita basata sull'analisi delle immagini e sistemi d'intelligenza artificiale. È dimostrato che queste tecnologie basate sulladermoscopia computerizzata contribuiscono realmente a un incremento in termini di accuratezza diagnostica purché validati scientificamente attraverso riviste scientifiche.
È stato recentemente messo a punto un sofisticato metodo predittivo basato sull'analisi di sequenze di immagini di lesioni pigmentate in modo da fornire quadri diagnostici dettagliati in base alla cosiddetta mappatura dei nevi. Ilfollow-up delle lesioni riveste così una sempre più grande importanza nella diagnosi precoce del melanoma. Il software rileva dimensioni, variazioni di colore, profondità del nevo e li confronta con un database medico per stabilire la necessità di asportazione chirurgica, e con precedenti mappature dei nei del paziente per vedere l'evoluzione nel tempo.
Nell'ultimo decennio sono state sviluppate tecniche dicitogenetica che risultano essere di grande aiuto nella diagnosi e nella stadiazione del melanoma.
FISH (Fluorescence in situ hybridization, Ibridazione fluorescente in Situ)
Per quanto riguarda lesioni cutanee melanocitiche non ambigue e controverse[34] la tecnicaFISH a quattro sonde è risultata essere sensibile e specifica. In particolare tramite la tecnica FISH è possibile analizzare anomalie cromosomiche (di numero o traslocazioni), visualizzare l'istologia del tessuto prelevato e determinare citogeneticamente la presenza di marcatori tumorali.
Questa tecnica permette di analizzare anomalie cromosomiche (di numero, inserzioni/delezioni del genoma) sebbene i suoi risultati dipendano soprattutto dalla purezza del campione prelevato. Un'altra complicazione della tecnica CGH è data dal fatto che non tutte le cellule di melanoma possono presentare alterazioni cromosomiche. È meno sensibile della tecnica FISH.[34]
Come in qualsiasi tumore vengono a considerarsi dei fattori prognostici negativi e dei fattori prognostici positivi.
I principali fattori prognostici negativi per il melanoma sono, ovviamente, la presenza di metastasi a distanza o linfonodali, l'ulcerazione, una forte attivitàmitotica, la presenza di lesioni satelliti ed elevati livelli dilattato deidrogenasi.
La presenza di un infiltrato linfocitario antitumorale attorno alla lesione (in siglaTIL daTumor-infiltrating lymphocytes) è invece considerata un fattore prognostico positivo (associato cioè a migliori risultati clinici). È evidente che si cerchi di evitare che il tumore raggiunga lo spazio sub-endoteliale di un vaso linfatico durante la fase di crescita radiale: da qui l'importanza dei TILs.[35] Nel melanoma infatti i TILs contribuiscono alla distruzione delle nicchie delle cellule tumorali grazie a:
Linfociti T[36] responsabili delle microsatellitosi linfocita/melanocita e di formazioni di strutture a rosetta linfocita/melanocita;[37]
Sono visibili anche deimacrofagi, che avviano il processo di fagocitosi dei melanociti per formare i melanofagi o per fagocitare detriti presenti nel microambiente del tumore, mastociti e granulociti neutrofili. La loro funzione nell'infiltrato è molto variabile e alcune ricerche considerano addirittura la presenza di questi citotipi come fattore prognostico negativo, poiché sono cellule mediatrici dell'infiammazione cronica.[38]
Nel 1989 alcuni studiosi pubblicarono il risultato di una ricerca riguardante le diverse modalità d'azione dei TILs nel melanoma e formularono tre "comportamenti" delle cellule immunitarie nei confronti del tumore primario:
Brisk (tradotto "vivaci", ma in alcuni referti è anche presente il termine "efficaci"[39]): i TILs sono presenti nello spessore del tumore, o lungo i suoi margini di invasione;[40]
Non Brisk (tradotto "non vivaci", ma in alcuni referti è presente anche il termine "non efficaci"[39]): i TILs sono presenti focalmente al centro del tumore o parzialmente lungo i margini di NON-invasione;[40]
Assente[41][42]: linfociti non visibili oppure linfociti visibili ma che non interagiscono con le cellule di melanoma.[40] Esempio: linfociti presenti nel nodulo tumorale ma arrangiati in maniera perivenulare o in bande fibrose nella matrice extracellulare del tumore ma non nella cellula stessa.[43]
Questi studi vennero riconfermati dal Dr.Clemente e colleghi nel 1996, i quali dimostrarono il valore predittivo delle categorie utilizzate da Clark/Elder e dimostrarono:
I pazienti con TILs Brisk avevano una prognosi estremamente favorevole;
I pazienti con TILs non brisk avevano una prognosi non ottimale;
I pazienti con TILs assenti avevano una scarsa prognosi .[44]
Sempre in relazione all'infiltrazione linfocitaria sono stati proposti altri due fattori prognostici, al momento non ancora riconosciuti ufficialmente.[45]: la densità linfocitaria e la distribuzione linfocitaria.
La stadiazione TNM ivi descritta si applica solo al melanoma cutaneo. Altri melanomi, come:
melanoma congiuntivale;
melanoma uveale;
melanoma di mucose di testa e collo;
melanoma di mucose di uretra, vagina, retto, ano
non utilizzano stadiazioni TNM o utilizzano stadiazioni TNM modificate.[45]
Ad esempio, dal momento che i melanomi delle vie aerodigestive superiori e in generale i melanomi delle vie mucose sono molto più aggressivi rispetto ai melanomi cutanei la stadiazione TNM ha rimosso/omesso i seguenti stadi:
LaAmerican Joint Committee on Cancer (AJCC) ha proposto una versione modificata della TNM valida a partire dal 2018. Essa è stata pubblicata nell'ottava edizione del manuale "AJCC Cancer Staging Manual".[48]
Categoria T
Spessore
Stato dell'ulcerazione
Descrizione
Tx
ND
ND
Lo spessore del tumore primario non può essere misurato (es. diagnosi fatte tramite raschiamento in ambulatorio)
T0
ND
ND
Non si riscontra la presenza di melanomi cutanei primari (tumore primario in altra sede, non ancora scoperto o in fase avanzata di regressione)
Tis
ND
ND
Melanoma "in situ".
T1
T1a
T1b
≤1 mm;
<0.8mm
<0.8mm
0.8-1.0mm
senza ulcerazione
Con ulcerazione;
Con o senza ulcerazione;
T2
T2a
T2b
>1.0 - 2.0mm
>1.0 - 2.0mm
>1.0 - 2.0mm
Sconosciuto/Non specificato
Senza ulcerazione
Con ulcerazione
T3
T3a
T3b
>2.0 - 4.0 mm
>2.0 - 4.0 mm
>2.0 - 4.0 mm
Sconosciuto/Non specificato
Senza ulcerazione
Con ulcerazione
T4
T4a
T4b
>4 mm
>4mm
>4mm
Sconosciuto/Non specificato
Senza ulcerazione
Con ulcerazione
Categoria N
Numero di linfonodi regionali coinvolti
Presenza di metastasi microsatellite/in transito
Descrizione
Nx
Non pervenuti
No
I linfonodi possono essere stati rimossi precedentemente (es. interventi chirurgici pregressi, biopsia linfonodo sentinella già effettuata)
N0
Nessuna metastasi regionale presente
No
Non si riscontra la presenza di melanomi cutanei primari (tumore primario in altra sede, non ancora scoperto o in fase avanzata di regressione)
N1
N1a
N1b
N1c
Presente metastasi regionale o in transito/satellite; e/o metastasi microsatellite.
No;
No;
Sì.
N1a= clinicamente occulta (rilevata con biopsia del linfonodo sentinella);
N1b= metastasi rilevata clinicamente;
N1c= Nessuna patologia riscontrata nei linfonodi regionali.
N2
N2a
N2b
N2c
Presente due metastasi regionali o in transito o satellite; e/o metastasi microsatellite con una metastasi linfonodale.
No;
No;
Sì.
N2a= due o tre linfonodi occulti (rilevati con biopsia del linfonodo sentinella);
N2b=due o tre di cui almeno uno clinicamente rilevato;
N2c= uno clinicamente occulto o rilevato clinicamente.
N3
N3a
N3b
N3c
Presenti quattro o più metastasi regionali o in transito/satellite; e/o metastasi microsatellite con due o più metastasi linfonodali o qualsiasi numero di linfonodi non determinabile con o senza microsatelliti in transito e/o metastasi microsatellite;
No;
No;
Sì.
N3a= quattro o più linfonodi occulti (rilevati con biopsia del linfonodo sentinella);
N3b=quattro o più di cui almeno uno clinicamente rilevato; o presenza di linfonodi diffusi;
N3c= due o più clinicamente occulti o rilevati clinicamente. e/o presenza di linfonodi diffusi
Sito Anatomico
Livelli di LDH
M0
Nessuna prova di metastasi distante
Non applicabile
M1
M1a
M1a(0)
M1a(1)
M1b
M1b(0)
M1b(1)
M1c
M1c(0)
M1c(1)
M1d
M1d(0)
M1d(1)
M1 = Rilevata metastasi a distanza
M1a = Metastasi lontana nella cute, inclusi tessuti molli e/o linfonodi non regionali
M1b = Metastasi lontana nel polmone, con o senza siti M1a della patologia
M1c = Metastasi lontana nei siti viscerali (non nel SNC) con o senza siti M1a e M1b della patologia
M1d = Metastasi lontana nel SNC con o senza i siti M1a, M1b e M1c della patologia
Il melanoma è un tumore con prognosi negativa negli stadi avanzati: è quindi preferibile riconoscere le forme precoci ed infine procedere alla biopsiaescissionale. La biopsia escissionale ha due caratteristiche:
è diagnostica;
è terapeutica (rimuove la lesione azzerando praticamente il rischio di morte).
Stadio IA: biopsia escissionale con radicalizzazione
I melanomi sottili sono generalmente diagnosticati tramite una biopsia escissionale ed in seguito asportati mediante radicalizzazione.[7] L'intervento chirurgico di asportazione viene definito radicalizzazione. Non sempre è possibile eseguire l'asportazione del melanoma: vi sono zone del corpo troppo sottili o delicate che non consentono la radicalizzazione (esempio: palpebra).[49] L'intervento di radicalizzazione può essere svolto in anestesia locale e consiste in:
Asportazione della cicatrice causata dalla precedente biopsia escissionale;
Allargamento: asportazione di tessuto sano intorno al melanoma;
In seguito il melanoma sarà inviato allaUOC di Anatomia Patologica per organizzare la terapia e ilmonitoraggio del paziente.[49]
Terapia negli stadi intermedi: scintigrafia e asportazione del linfonodo sentinella
È un trattamento che si esegue dopo aver rimosso la lesione primitiva per ridurre il rischio direcidive locali. Ha come obiettivi l'aumento della sopravvivenza e dell'intervallo libero da malattia. Spesso questi pazienti vengono inseriti intrial clinici per testare nuovi trattamenti. Si rientra nella popolazione target di pazienti ad alto rischio di recidiva se si è allo stadio:
IIB: spessore del melanoma consistente: ha già raggiunto le strutture connettivali;
IIC: spessore del melanoma consistente e presenza di ulcerazione;
Consiste nello stimolare ilsistema immunitario contro il tumore. Si divide in varie tipologie:
attiva non specifica: uso delle sostanze in grado di favorire la risposta infiammatoria a livello locale. Ad esempio l'interleuchina 2, l'interferone o ilBacillo di Calmette Guerin (di norma usato come vaccino contro latubercolosi; è un batterio molto simile ma con virulenza più attenuata)
passiva e specifica: "addestro" il sistema immunitario a combattere contro le cellule tumorali avvalendomi divaccini appositamente preparati.
indiretta: (somministro inibitori dei fattori di crescita e dell'angiogenesi)
L'unico di questi trattamenti approvato dalla Food and Drug Administration è l'uso dell'interferone ad alte dosi per via sistemica negli stadi 2b e 3; che però è gravato da pesanti effetti collaterali (febbre e malessere nel 70-80% dei pazienti causati dalla risposta infiammatoria sistemica a questa citochina).Altri trattamenti usati sono i vaccini, ma non si hanno ancora dati certi sulle modalità di somministrazioneLachemioterapia classica è inutile in adiuvante.
La terapia nei pazienti allo stadio IIIC-IV è molto eterogenea e in generale presenta due approcci:
approccio loco-regionale (mirata cioè ad una regione specifica del corpo in cui la lesione è presente);
approccio terapeutico-sistemico (mirata a tutto il corpo del paziente).
Qualora possibile, prima di procedere ad uno dei due approcci, sarebbe consigliabile effettuare l'analisi dello stato mutazionale di B-RAF. Grazie alle nuove scoperte infatti un melanoma allo stadio avanzato può essere curato medianteimmunoterapia. La AIRC, il Ministero della Salute e numerosi primari delle UOC di Anatomia Patologica hanno identificato come primo step della terapia la valutazione dello status mutazionale del melanoma: il 40-60% dei melanomi metastatici possiede una mutazione V600 del gene B-RAF.[50]I pazienti positivi a questa mutazione sono in grado di beneficiare della terapia combinata di:
L'approccio loco-regionale si applica a pazienti con poche metastasi (dette anchesecondarismi) e si focalizza nella rimozione chirurgica dei tessuti che contribuiscono alla malattia.
È consigliato a pazienti che sono allo stadio IV e presentano una singola metastasi in un viscere o unaoligometastasi (coinvolgimento di 1 o 2 organi). In questo caso si procede allaresezione chirurgica.
L'approccio terapeutico- sistemico si basava in passato sulla chemioterapia (soprattutto con la somministrazione delladacarbazina, un agentealchilante). In realtà, questa scelta rappresentava al più untrattamento palliativo-sistemico. Al 2017 sono disponibili cure che impediscono al melanoma di metastatizzare ulteriormente e, in alcuni casi, di regredire. Esse si basano sull'immunoterapia e prevedono:[51]
^Brewster DH, Horner MJ, Rowan S, Jelfs P, de Vries E, Pukkala E,Left-sided excess of invasive cutaneous melanoma in six countries, Eur. J. Cancer 43 (2007) 2634-2637
^ AIOM AIRTUM.,I numeri del cancro in Italia 2015., inIntermedia Editore, Brescia, 2015.
^ B. Echeverría, Botella-Estrada R., Serra-Guillén C., Martorell A., Traves V., Requena C., Sanmartín O., Llombart B., Guillén C., Nagore E.,Increased Risk of Developing a Second Primary Cutaneous Nevus-Associated Melanoma in Patients Previously Diagnosed with the Disease, inActas Dermosifiliogr., vol. 101, n. 8, ottobre 2010, pp. 710-716.20965014
The Great Mime: Three Cases of Melanoma with Carcinoid-Like and Paraganglioma-Like Pattern with Emphasis on Differential Diagnosis.https://www.mdpi.com/2296-3529/8/2/19
