| Letrozolo | |
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| Caratteristiche generali | |
| Formula bruta omolecolare | C17H11N5 |
| Numero CAS | 112809-51-5 |
| Numero EINECS | 675-034-8 |
| PubChem | 3902 |
| DrugBank | DBDB01006 |
| SMILES | C1=CC(=CC=C1C#N)C(C2=CC=C(C=C2)C#N)N3C=NC=N3 |
| Indicazioni di sicurezza | |
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Illetrozolo (nome commercialeFemara) è un inibitore dell'aromatasi non steroideo di tipo II somministrato pervia orale, descritto per la prima volta nella letteratura nel 1990.[1][2][3][4] È un inibitore dell'aromatasi di terza generazione, come l'esemestane e l'anastrozolo, il che significa che non influisce significativamente sulcortisolo, l'aldosterone e latiroxina.[5]
Il letrozolo ha ottenuto l'approvazione dellaFood and Drug Administration il 25 luglio 1997.[3]
Viene considerato dallaWada, organizzazioneantidoping, come sostanza proibita perché anche se non avendo effetto dopanti in sé, viene adoperato per ridurre gli alti livelli diestrogeni dovuti aglianabolizzanti.[6]
Il farmaco è impiegato nel trattamento di donne in postmenopausa contumore al seno iniziale positivo per i recettori ormonali, donne in postmenopausa con tumore al seno iniziale trattate in precedenza con iltamoxifene e donne in postmenopausa con tumore al seno avanzato HR+ o sconosciuto.[3] Il letrozolo, somministrato con ribociclib, è indicato per trattare donne pre, peri e postmenopausa con tumore al seno avanzato ometastatico HR+ e negativo per il fattore di crescita epidermico umano 2.[4]
Il letrozolo è un inibitore dell'aromatasi di terza generazione di tipo II utilizzato per trattare i tumori al seno dipendenti dagli estrogeni.[3] Ha una lunga durata d'azione con un'emivita di oltre 42 ore nei pazienti affetti da tumore al seno.[7][5][3] I pazienti devono essere informati dei rischi dimalattia polmonare interstiziale,pneumonite, prolungamento dell'intervallo QT, livelli elevati delletransaminasi,neutropenia e tossicità embriono-fetale.[3]
Il letrozolo blocca il sito attivo e, di conseguenza, la catena di trasferimento degli elettroni di CYP19A1.[2] Questo inibizione competitiva impedisce la conversione degli androgeni in estrogeni.[2] Questa azione porta a una riduzione del peso dell'utero e all'aumento dell'ormone luteinizzante.[3] Nelle donne in postmenopausa, l'azione dell'aromatasi è responsabile della maggior parte della produzione di estrogeni.[3] Con una ridotta disponibilità di estrogeni, i tumori estrogeno-dipendenti regrediscono.[3] Gli inibitori dell'aromatasi di terza generazione non influenzano significativamente i livelli dicortisolo,aldosterone etiroxina.[5]
Il farmaco è disponibile per via orale al 99,9%.[5] Una dose orale di 2,5 mg raggiunge una concentrazione massima (Cmax) di 104 nmol/L con un tempo massimo di raggiungimento (Tmax) di 8,10 ore e un'area sotto la curva (AUC) di 7387 nmol·h/L.[7]
Ilvolume di distribuzione del letrozolo è di 1,87 L/kg.[5]
Il letrozolo èlegato alle proteine al 60%.[5][7] Il 55% è legato all'albumina.[5]
Il letrozolo è metabolizzato daCYP2A6 in un metabolita analogo della chetone, che è ulteriormente metabolizzato daCYP3A4 eCYP2A6 in 4,4'-(idrossimetilene)dibenzo-nitrile.[8] Quest'ultimo viene glucuronidato da UGT2B7.[9]
Il letrozolo è eliminato per il 90% attraverso l'urina.[3] Il 75% della dose viene recuperato comemetabolita glucuronidico, il 9% è sotto forma di metaboliti chetone ecarbinolo, e il 6% viene recuperato nelle urine come letrozolo invariato.[8][3]
L'emivita di eliminazione terminale del letrozolo è di circa 42 ore nei volontari sani, ma più lunga nei pazienti affetti da tumore al seno.[5][7][3]
Laclearance media dopo una singola dose di letrozolo è stata di 1,52 L/h e allostato stazionario è stata di 1,20 L/h.[7]
I dati sugli overdose nell'uomo non sono facilmente disponibili, tuttavia è stato riportato un caso senzareazioni avverse gravi.[3] Gli studi sugli animali non riportano effetti avversi gravi con il trattamento a dosi elevate.[10] I pazienti che sperimentano unsovradosaggio dovrebbero essere trattati con misure sintomatiche e di supporto.[3]
Dosi orali superiori a 2000 mg/kg sono state associate a ridotta attività motoria,atassia,dispnea e morte in topi e ratti da laboratorio.[3]
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