Il comune si estende su una superficie di 1.892,8 km². La città è comunemente divisa in vari quartieri. A nord ci sono Compania Alta, Compania Baja e San Pedro. A sud ci sono le aree di La Pampa, San Joaquin ed El Milagro. A est ci sono i quartieri de La Antena, Juan XXIII, La Florida, Colina El Pino e il distretto universitario. Infine, a ovest c'è la zona di Avenida del Mar.
Le campagne che circondano la città sono principalmente aree per la coltivazione di verdure e ci sono un gran numero di piantagioni di chirimoya,avocado earance, nonché numerose foreste dieucalipti. Queste aree sono normalmente favorevoli agli incendi boschivi innescati durante la stagione estiva (gennaio-febbraio).
Il luogo dove si trova attualmente dove la città era abitato da un villaggio preispanico. La Serena fu fondata su ordine dello spagnoloPedro de Valdivia per fornire un collegamento marittimo per mantenere un contatto permanente traSantiago eLima nelVicereame del Perù. Per questo avrebbe avuto bisogno di un posto dove le sue truppe potessero riposare e mangiare. Il villaggio fu fondato dal capitano Juan Bohón con il nome diVillanueva de La Serena. Sebbene la data esatta sia contestata, le date probabili sono il 15 novembre o il 30 dicembre1543 e il 4 settembre1544. Molti storici affermano semplicemente che fu fondato nel 1544. Cinque anni dopo, dalla notte dell'11 gennaio 1549 fino al giorno seguente, una rivolta nativa distrusse e bruciò completamente il villaggio, uccidendo quasi tutti gli spagnoli. Pedro de Valdivia ordinò al capitanoFrancisco de Aguirre di ricostruire la città più tardi nello stesso anno, il 26 agosto, sotto il nome diSan Bartolomé de La Serena (ora santo patrono della città), nello stesso luogo dove oggi sorge la Plaza de Armas. Pochi anni dopo, il 4 maggio1552, il reCarlo I di Spagna, con decreto reale, le diede il titolo di città. Una delle ragioni per fondare La Serena fu quella di controllare i gruppiMapuche che avevano iniziato a migrare verso nord dopo la fondazione spagnola di Santiago nel1541. In effetti, i gruppi Mapuche del nord sembrano aver risposto alla conquista spagnola abbandonando le loro migliori terre agricole e trasferendosi in zone remote, lontane dagli invasori.
Nel corso delXVII secolo, la città subì ripetuti attacchi da parte dicorsari, tra cuiFrancis Drake che aprì la rotta del Pacifico agli inglesi nel1578.Bartholomew Sharp, che incendiò e saccheggiò in parte nel1680, edEdward Davis, che incendiò il convento di Santo Domingo nel1686, causarono grande paura tra la popolazione, costringendo la città a difendersi nel1700. Oltre a questi attacchi, la città fu quasi totalmente distrutta dal terremoto dell'8 luglio 1730. Durante la Rivoluzione del1859, una ribellione contro il governo conservatore, la città fu presa dalle forze guidate da Pedro Leon Gallo. Le forze di Gallo furono sconfitte nella Battaglia di Cerro Grande da un esercito di Santiago, che poi occupò la città.
