Per quasi settant'anni è stato chiamato il "Mondiale d'Autunno", in quanto iCampionati del mondo erano disputati alla fine dell'estate, tra agosto e settembre. In seguito alla decisione dell'UCI di rivoluzionare il calendario ciclistico internazionale (Giro d'Italia a maggio,Vuelta a España a settembre, Campionato del mondo a ottobre), il Lombardia ha perso questo suo particolare ruolo, anche se ha continuato a disputarsi dopo il campionato del mondo ad eccezione dell'edizione2020 che venne disputata il 15 agosto a causa degli stravolgimenti del calendario UCI dovuti allaPandemia di COVID-19. Il Giro di Lombardia ebbe la particolarità di non venir interrotto dallaprima guerra mondiale, ma lo fu nel1943 e nel1944 durante ilsecondo conflitto mondiale.[4]Fino alla stagione2004 il Giro di Lombardia è stato l'appuntamento conclusivo dellaCoppa del mondo, mentre dalla stagione2005 alla stagione2007 è stato l'ultima prova del calendario circuitoUCI ProTour.
Il percorso della corsa è cambiato molte volte nel corso degli anni, anche se il suo simbolo continua a rimanere ilGhisallo, famosissima salita affrontata per la prima volta nell'edizione del1919, che parte daBellagio[4], per arrivare all'omonima chiesetta dellaMadonna del Ghisallo, protettrice dei ciclisti. Altrettanto nota è la salita delMuro di Sormano, presente in alcune edizioni della corsa (dal 1960 al 1962, reintrodotta nel 2012[5] e di nuovo eliminata nel 2022). Punti di arrivo tradizionali sono statiMilano,Como (per la prima volta nel 1961[5]),Monza e nei secondi anni '90Bergamo. Dal2004 al2010 l'arrivo è tornato sul lungolago di Como, con l'asperità finale dellaValfresca pressoSan Fermo della Battaglia posta a pochi chilometri dal traguardo. Dal2011 al2013 è stata proposta un'inedita sede d'arrivo,Lecco, mentre dal2014 al2025 le sedi di partenza e arrivo si sono alternate tra Bergamo e Como.