Le informazioni riportate non sono consigli medici e potrebbero non essere accurate. I contenuti hanno solo fine illustrativo e non sostituiscono il parere medico:leggi le avvertenze.| Fosinopril | |
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| Caratteristiche generali | |
| Formula bruta omolecolare | C30H46NO70P |
| Massa molecolare (u) | 563.663 g/mol |
| Numero CAS | 98048-97-6 |
| Codice ATC | C09AA09 |
| PubChem | 55891 |
| SMILES | CCC(=O)OC(C(C)C)OP(=O)(CCCCC1=CC=CC=C1)CC(=O)N2CC(CC2C(=O)O)C3CCCCC3 |
| Proprietà chimico-fisiche | |
| Solubilità inacqua | 0.0010mg/ml |
| Coefficiente di ripartizione1-ottanolo/acqua | 6.3 |
| Temperatura di fusione | 149-153 °C |
| Dati farmacologici | |
| Categoria farmacoterapeutica | Farmaci ACE-inibitori |
| Teratogenicità | dimostrata |
| Modalità di somministrazione | Orale |
| Dati farmacocinetici | |
| Biodisponibilità | 30%-40% |
| Legame proteico | 95% |
| Metabolismo | Epatico per il 75% |
| Emivita | 11/12h |
| Escrezione | Renale ed epatica |
| Indicazioni di sicurezza | |
| Frasi H | H361d |
| Consigli P | P202, P303+P313 |
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IlFosinopril (ofosinoprile) appartiene alla classe dei farmaciACE inibitori. Questoprincipio attivo si lega a quest’ultimoenzima, grazie al gruppo fosfinato presente nella struttura e inibendolo impedisce la conversione dell’angiotensina I in angiotensina II.[1]
Fosinopril è unfarmaco utilizzato in genere per il trattamento dell’ipertensione e dell’insufficienza cardiaca sintomatica.[2]
Si trova in commercio come farmaco generico (equivalente) anche in associazione conIdroclorotiazide.[3]
È utilizzato come medicinale incardiologia contro l'ipertensione, inoltre è impiegato come coadiuvante nel trattamento dell’insufficienza cardiaca sintomatica e dopo uninfarto miocardico acuto. Viene utilizzato inoltre per rallentare la velocità di progressione della malattia renale nei soggetti ipertesi che presentanodiabete mellito emicroalbuminuria onefropatia conclamata.[4]
Il Fosinopril appartiene ad un gruppo di medicinali chiamati ACE inibitori perché inibiscono l’enzima di conversione dell’angiotensina. Gli ACE inibitori agiscono dilatando ivasi sanguigni e migliorando la funzionalità delcuore. Per trattare l’insufficienza cardiaca, il Fosinopril viene dato in associazione con undiuretico l’idroclorotiazide, un farmaco che viene utilizzato nei pazienti ipertesi e che ha la funzione di aumentare la produzione diurina.[5]
Il Fosinopril deve essere somministrato per via orale, ogni giorno alla stessa ora, accompagnato da un bicchiere d'acqua. Può essere assunto sia astomaco pieno ma anche a digiuno in quanto il cibo non influenza l’assorbimento del farmaco. La dose deve essere individualizzata in funzione del profilo del paziente e della risposta pressoria. Per il trattamento dell’ipertensione il fosinopril può essere usato in monoterapia o in associazione con altre classi di farmaci antipertensivi, quali idiuretici.[5]
Il trattamento con il Fosinopril consiste nella somministrazione di una dose iniziale di 10 mg una volta al giorno. Successivamente si può aumentare gradualmente la dose fino alla comparsa dell'effetto terapeutico, ma mai superando la dose di 40 mg.[5]
Sono disponibili solo dati limitati disovradosaggio nell’uomo.[5]
Gli effetti associati a un sovradosaggio di ACE inibitori includonoipotensione,shock circolatorio, disturbi elettrolitici,insufficienza renale,iperventilazione,tachicardia,palpitazioni,bradicardia,vertigini,ansia etosse.[5]
Il trattamento raccomandato del sovradosaggio è un’infusione endovenosa di una normale soluzione fisiologica. Se l’ingestione è recente si può ricorrere alavanda gastrica entro 30 minuti dall’ingestione per accelerare l’eliminazione. Se si manifesta ipotensione, il paziente deve essere posto nella posizione dishock e si devono rapidamente reintegrare il volumeematico e i sali.[5]
Il Fosinopril è un farmaco inattivo come tale (profarmaco) che viene idrolizzato dalleesterasi epatiche nel suometabolita attivo, il Fosinoprilato.[6]
Il Fosinopril appartiene alla categoria degli ACE inibitori ovvero a quei composti che agiscono a livello dell'enzima di conversione per l'angiotensina peptidil dipeptidasi. L'interazione è dovuta alla sua analogia strutturale con lostato di transizione tetraedrico dell'idrolisi peptidica che avviene fisiologicamente tra lafenilalanina e l'istidina dell'angiotensina I. Il Fosinopril in particolare si lega a tale enzima mediante particolari interazioni:[7]
L'enzima ACE coinvolto è una peptidasi responsabile della conversione dell'angiotensina I (decapeptide) inangiotensina II (octapeptide) grazie all'eliminazione di due amminoacidi. L'angiotensina II così formata è rilasciata a livello circolatorio e agisce nei tessuti bersaglio che hanno comerecettore metabotropico AT1. L'angiotensina II promuove molteplici effetti quali lavasocostrizione diretta a livello circolatorio;la liberazione dell'aldosterone a livello delsurrene che permette un aumento del riassorbimento disodio eacqua; inoltre, stimola la secrezione divasopressina che tramite i canaliacquaporine-2 promuove un ulteriore riassorbimento di acqua; poi si ha la stimolazione delsistema simpatico e dei neuroni ipotalamici che inducono lasete e infine si ha un effetto trofico diretto che promuove la proliferazione cellulare a livello cardiaco e vasale.[4]
Poiché il Fosinopril agisce inibendo tale enzima, si assiste ad un blocco della conversione dell’angiotensina I in angiotensina II con conseguente diminuzione dei livelli di quest'ultima. Le azioni sopra descritte promosse dall'angiotensina II vengono meno. In particolare si assiste ad una riduzione della vasocostrizione e della secrezione di aldosterone a dare un lieve aumento dipotassio a livello plasmatico e una perdita di sodio e liquidi con leurine. Complessivamente l'effetto è quello di una riduzione dellapressione arteriosa e un aumento dellanatriuresi.[5]
Un altro effetto che caratterizza gli ACE inibitori è l'aumento dibradichinine che stimola la biosintesi delleprostaglandine. Questo avviene perché viene inibita la loro disattivazione con conseguentevasodilatazione e diminuzione della pressione arteriosa.[6]
In commercio esiste un'associazione Fosinopril-Idroclorotiazide utile in pazienti che hanno risposto in modo inadeguato al trattamento con Fosinopril in monoterapia. Essa permette di avere un effetto sinergico tra l'ACE inibitore e ildiuretico tiazidico con il Fosinopril che contrasta la deplezione di potassio plasmatico indotta dall'Idroclorotiazide.[8]
Proprio come gli ACE-inibitori dicarbossilati, il Fosinoprilato (molecola attiva) risulta troppo idrofilo e quindi mostra una debole attività per via orale; una buonabiodisponibilità si ottiene con il profarmaco Fosinopril, che contiene un raggruppamento (acilossi)alchile che consente una migliore solubilità nei lipidi.[9]
Nella forma di profarmaco (Fosinopril) il raggruppamento estereo protegge l’azoto amminico dalla ionizzazione a pH fisiologico e l’ammina risulta meno basica, ma a seguito di bioattivazione (quindi di eliminazione del gruppo estereo), la vicinanza dell’ammina all’acido carbossilico ionizzato ne favorisce la sua stessaionizzazione. L’azoto basico esalta l’acidità dell’acido carbossilico adiacente, al punto che normalmente si riscontra una pKa minore di quella che si avrebbe con l’acido carbossilico direttamente sull’atomo di azoto dell’anello.[9]
Si tratta dunque di un farmaco acido nella sua forma attiva (pKa 2.5-3.5) che subisce facile ionizzazione a pH fisiologico a differenza di quasi tutti gliACE-inibitori che dimostrano invece carattere anfotero.[9]
In seguito a somministrazione orale l’entità dell’assorbimento si avvicina al 30-40% e non è influenzato particolarmente dall’assunzione di cibo, tuttavia la velocità di assorbimento potrebbe essere ridotta se assunto in concomitanza con i pasti.[10] Labiodisponibilità orale è del 36% circa, ed è attribuibile ad una combinazione di liposolubilità ed effetto di primo passaggio.[9]
Dato il carattere acido del fosinoprilato la capacità di legame con le proteine plasmatiche risulta maggiore del 95% (in particolare con l’albumina) e ilvolume di distribuzione relativamente ridotto.[9]
La bioattivazione del profarmaco è dovuta all’azione diesterasi presenti a livello della parete intestinale e del fegato, conduce al fosinoprilato, e avviene circa un’ora dopo la somministrazione del fosinopril.[9] Dopo questo tempo infatti la molecola è stata per il 99% modificata e si evidenzia che il 75% circa è in forma di fosinoprilato attivo, il 15-20% sotto forma inattivata (glucuronide) e il 5% circa sotto forma del metabolita attivo 4-idrossifosinoprilato.[10]
Il tempo di raggiungimento della concentrazione massima nella sangue è di circa 3 ore (infatti dopo circa 3-6 ore possiamo avere l’inibizione massima della risposta pressoria dell’angiotensina.[10]
La via metabolica che interessa il Fosinopril è dunque la coniugazione con acido glucuronico, che si verifica sia con ilprofarmaco che con la forma attivata del farmaco stesso; ne segue eliminazione sotto forma diglucuronidi. L’eliminazione è per il 50% renale e per il 50% epatica. Proprio per questo motivo una funzione renale alterata non vede necessaria una riduzione di dosaggio, essendo la clearance renale compensata dall’aumento di quella epatica. Invece, i pazienti con insufficienza renale mostrano una clearance totale pari alla meta di quella dei pazienti sani.[9]
Il fosinopril è controindicato nei casi di:[5][11]
L’uso degliACE inibitori è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre digravidanza, in quanto è associato amalformazioni congenite. Durante la gravidanza il trattamento con ACE inibitori deve essere immediatamente interrotto e si deve iniziare unaterapia alternativa. L’esposizione ad ACE inibitori durante il secondo e il terzo trimestre inducetossicitàfetale e tossicitàneonatale.[5]
Il fosinopril non deve essere assunto durante l’allattamento in quanto gli ACE-inibitori, tra cui quindi il Fosinopril, possono causare tossicità se somministrati durante l'allattamento, in quanto riescono a passare nel latte.[11]
Tra le avvertenze e le precauzioni d'impiego possiamo trovare:[5]
Interazioni con altri medicinali:[5][11]
Come tutti i medicinali, questo farmaco può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino.[11]
Tra gli effetti indesiderati più comuni che possono interessare 1 persona su 10 vi sono:angioedema,capogiro,tachicardia,cefalea,dispepsia,leucopenia,vertigini,nausea,diarrea,vomito,febbre,tosse secca,neutropenia,ipoglicemia,discrasia ematica,affaticamento,porpora,vasculiti,ipotensione,anemia,broncospasmo,rash,artralgia,dolore toracico,eruzione cutanea,dermatite, aumento dellefosfatasi alcaline, aumento dellabilirubina, aumento dellaLDH, aumento delletransaminasi.[5][11]
Molti studi hanno evidenziato l’efficacia del Fosinopril in tali pazienti senza comparsa ditolleranza. Gli effetti antipertensivi si sono mantenuti costanti nel tempo senza alterare le funzioni renali, cardiache e nervose. Inoltre la sua sospensione improvvisa non ha provocato variazioni eccessive della pressione.[12]
Sono stati fatti due studi sull’uso del Fosinopril in combinazione con unantagonista di AT1:[5]
Il risultato non è stato buono per la terapia di associazione in quanto si è visto un aumento della mortalità, del danno renale,ipotensione eiperpotassiemia. Di conseguenza si è potuto concludere che l’associazione ACE inibitori e antagonisti AT1 non è utile in pazienti con nefropatia diabetica.[5]
Un ulteriore studio randomizzato controllato è stato quello ALTITUDE che ha valutato l’efficacia dell’associazione diAliskiren (300 mg, inibitore della renina) agli ACE inibitori come il Fosinopril. La popolazione comprendeva pazienti con diabete mellito di tipo 2 emalattia renale cronica, malattia vascolare o entrambe. Lo studio ha subito mostrato un aumento di effetti avversi con casi di morte cardiovascolare eictus rispetto alplacebo e ha portato alla sua interruzione. Si è concluso che l’Aliskiren è di per sé un potenteantiipertensivo e quindi il suo uso con gli ACE inibitori è sconsigliato e addirittura controverso nel target di popolazione considerato.[13]
È stato condotto uno studio prospettico randomizzato a gruppi paralleli per valutare gli effetti emodinamici dell’uso del Fosinopril in pazienti coninsufficienza cardiaca tra i 18 e i 60 anni in trattamento con diuretici. Il Fosinopril è stato somministrato a diverse dosi e i parametri venivano monitorati costantemente. Il risultato è stato una riduzione del pre e del postcarico a breve termine, mentre a lungo termine si è vista una riduzione della necessità di usare il diuretico. Quindi il Fosinopril è un buon farmaco da utilizzare in pazienti con tale patologia grazie al miglioramento dei sintomi e della tolleranza allo sforzo.[14]
In uno studio randomizzato indoppio cieco su 252 bambini fra i 6 e 16 anni ipertesi è stata studiata la differenza nella somministrazione del Fosinopril a basse, medie ed elevate dosi. Alla fine dello studio non è stata determinata una relazione dose-risposta né una dose ottimale per i pazienti pediatrici.[5]
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