Le informazioni riportate non sono consigli medici e potrebbero non essere accurate. I contenuti hanno solo fine illustrativo e non sostituiscono il parere medico:leggi le avvertenze.Ilfibrinogeno, ofattore I della coagulazione, è unaglicoproteinaplasmatica esamericasintetizzata nelfegato.[1]
La scoperta del fibrinogeno avviene nel1847 ad opera diRudolf Virchow[2] ed inizialmente venne classificata come unaproteina fibrosa insieme acheratina emiosina.[3]
| Fibrinogeno | |
|---|---|
 | |
| Gene | |
| Locus | Chr. 44q23-q32 |
| Proteina | |
| Modifica dati su Wikidata ·Manuale | |
Il fibrinogeno è una glicoproteina di340kDa con un ampioangolo didiffrazione airaggi X dovuto principalmente alla sua strutturaelicoidale ritorta.[3] La molecola, asimmetria bilaterale, è formata da due unità identiche a loro volta formate da tre catenepolipeptidiche diverse (Aα,Bβ eγ) per una lunghezza complessiva di circa 45nm.[4][5][6][7][8] Studi dimostrano che la struttura è la stessa nell'uomo, nellamucca, neipolli e nellelamprede.[8]
La struttura molecolare consiste in:[8]
Lamolecola risulta altamenteeterogena per via dello splicing alternativo, estese modificazioni post traduzionali e della degradazione proteolitica. Esistono inoltre variazioni polimorfiche a livello delle catene Aα e Bβ che portano a pensare che ogni singolo individuo possa avere diversi milioni di molecole di fibrinogeno diverse nel proprio corpo.[7]
La forma morfologica più studiata è quella in cui sono presenti lecatene γ' in cui gli ultimi 4amminoacidi (γ408-411, AGVD) vengono sostituiti da 20 amminoacidi (γʹ408-427, VRPEHPAETEYDSLYPEDDL) che rappresentano 8-15% del totale delle forme di fibrinogeno circolante (~0.3 mg/mL).[8] Lo splicing alternativo è inoltre responsabile della sintesi di catena Αα con una regione C-terminale globulare (αEC) omologa alle regioni C terminali delle catene Ββ e γ.[9]
Il fibrinogeno ΑαΕ (420kDa) rappresenta circa l'1% del fibrinogeno circolante, ma i suoi livelli risultano superiori nei neonati rispetto agli adulti. La sua funzione è tutt'oggi sconosciuta ma sembra possa interagire con le integrine dei leucociti.[10]
Le modificazioni post trasduzionali possono verificarsi anche durante la sintesi (es. formazione di legami disolfurici e glicosilazione) e/o dopo la sua secrezione. L'ultrastruttura del fibrinogeno permette la formazione di 29 legami disolfurici intra e infra-catena che si ipotizza servano a mantenere la stabilità della regione E.[8]
Si tratta di unamacromolecola bivalentesolubile in grado di creare uncoagulo o ungel insolubile quando viene convertito infibrina ad opera dellatrombina quando quest'ultima viene attivata da una serie di reazionienzimatiche a cascata derivanti dalla rottura della parete deivasi sanguigni, dall'attivazione deiglobuli rossi o dal contatto con unasuperficie estranea.[11]
Il fibrinogeno è normalmente presente nel sangue inconcentrazioni comprese tra 1,5 e 4g/L.[11]
Il fibrinogeno è codificato datregeni strettamente collegati tra loro (FGA,FGB, eFGG) ciascuno dei quali specifica lastruttura primaria di una delle tre catene polipeptidiche.[4][5][6] Tali geni sono localizzati sulcromosoma 4 e vengono tradotti nei precursori delle tre catene: una pre-pro-catena Aα (644 residuiamminoacidici), una pre-pro-catena Bβ (491 residui) e una pre-pro-catena γ (437 residui).[11] FGA e FGG hanno lo stesso orientamento e vengono trascritti in direzione opposta rispetto a FGB.[7] Latrascrizione è regolata dai siti d'interazione con il fattore di legame CCCTC posti ai lati del cluster genico.[12]
Lasintesi del composto avviene principalmente negliepatociti dove l'mRNA del fibrinogeno viene sottoposto asplicing e trascritto con conseguenti modificazioni post trasduzionali dei peptidi. I polipeptidi Aα, Bβ e γ vengono assemblati a formareintermedi Αα-γ e Ββ-γ, quindi in 2 catene Αα-Ββ-γ per diventare (ΑαΒβγ)2 che viene rilasciato nel sangue. La sintesi del fibrinogeno aumenta con l'età ed è altamente sensibile aiprocessi infiammatori. La quantità di fibrinogeno circolante può essere ridotta utilizzandoglucocorticoidi, mentre può essere aumenta dall'induzione mediata dall'interleuchina-6 nella fase acuta della risposta.[8]
Il fibrinogeno funziona dasubstrato per tre enzimi: la trombina, laplasmina e il fattore XIIIa.[1] Studi evidenziano il ruolo del fibrinogeno come agentemitogeno per linee cellularilinfatiche e delle cellule progenitrici ematopoietiche umane, infatti sulle catene Aα e Bβ sono presenti siti mitogenici..[13][14] Uno studioin vitro evidenzia come la catena Bβ purificata del fibrinogeno sia in grado di stimolare ifibroblasti.[13]
La molecola svolge un ruolo essenziale in diversi processi biologici tra cui:[11]
Il fibrinogeno svolge un ruolo importante in quella che viene definita l'emostasi primaria, ovvero il processo di aggregazione dellepiastrine con conseguente formazione di un coagulo piastrinico a livello della ferita. Lemolecole di fibrinogeno agiscono come ponte tra le piastrine quando le estremità della molecola si legano alcomplesso recettoriale integrinico IIb/IIIa presente su quest'ultime.[11]
In vivo esiste unequilibrio tra coagulazione, trasformazione del fibrinogeno in fibrina efibrinolisi che quando viene manca può portare all'eccessivosanguinamento o allatrombosi.[11]
La sovra espressione di un singolo gene codificante risulta nella sovra espressione degli altri due.[8]
Le malattie che necessitano di terapia sostitutiva del fibrinogeno sono sia congenite che acquisite. Esse possono riguardare la quantità di fibrinogeno o la sua struttura. Tra queste troviamo:[1][8]
Ideficit di tipo I sono associati amutazioni dei geni strutturali del fibrinogeno, in particolare FGA, che risultano nella mancata presenza di parte della sequenza codificante, alterazioni nella trascrizione, nello splicing dell'mRNA, nella stabilità dell'mRNA, nella sintesi proteica, nell'assemblaggio della proteina o nella sua secrezione. Ideficit di tipo II risultano invece in cambiamenti nella quantità di fibrinogeno prodotto.[8]
Uno studio del2019 collega il fibrinogeno allo sviluppotumorale e all'aumento del potenzialemetastatico delle cellule tumorali circolanti.[15] La molecola, insieme alla fibrina, è stata implicata anche nella patogenesi della malattia a cellule falciformi[16] e patologie della mucosa orale.[17] In pazienti affetti daCovid-19 i livelli di fibrinogeno risultano alti, probabilmente a seguito della risposta infiammatoria acuta.[8]
La terapia sostitutiva può inoltre essere utilizzata da pazienti affetti da:[1]
Essa viene inoltre utilizzata per pazienti che hanno subitotraumi, coloro che devono essere sottoposti aoperazioni chirurgiche conbypass cardiopolmonare e in caso di emorragia nelledonne ingravidanza.[1]
Laterapia sostitutiva del fibrinogeno può essere somministrata pervia endovenosa utilizzando plasma fresco congelato, crioprecipitato, concentrato di fibrinogeno, ovvero tramiteadesiviliquidi topici.[1]
Ilplasma fresco congelato ha una concentrazione di fibrinogeno pari a 1–3 mg/ml e pertanto, qualora sia l'unico mezzo, deve essere somministrato in grandi quantità con il rischio di complicanze associate all'ipervolemia. Viene comunque utilizzato spesso nei pazienti con traumi.[18][19]
Ilcrioprecipitato contiene fibrinogeno,fattore VIII, VWF, fattore XIII efibronectina con una concentrazione di circa 20 mg/mL. Il prodotto è in grado di alzare il livello di fibrinogeno di 7–10 mg/dL, ma ha un'emivita di circa 4 ore.[19]
Ilconcentrato di fibrinogeno è ottenuto grazie alla concentrazione del plasma umano mediante una procedura di crioprecipitazione. Viene generalmente commercializzato comepolvereliofilizzata che può essere facilmente reidratata con acqua sterile.[1]
Gliadesivi liquidi contengono generalmente concentrati di proteine della coagulazione liofilizzate, perlopiù fibrinogeno, fattore XIII,fibronectina e trombina.[20]
Glieffetti collaterali possono includere:[1]
Altri progetti
Wikimedia Commons contiene immagini o altri file sufibrinogeno| Coagulazione del sangue | |
|---|---|
| Fattori della coagulazione | Fibrinogeno ·Fibrina (I) ·Protrombina ·Trombina (II) ·Fattore tissutale (III) ·Calcio (IV) ·Proaccelerina (V) ·Accelerina (VI) ·Proconvertina (VII) ·Fattore antiemofilico A (VIII) ·Fattore di Christmas (IX) ·Fattore di Stuart-Prower (X) ·PTA (XI) ·Fattore di Hageman (XII) ·Fibrinasi (XIII) ·HMWK ·vWF |
| Inibitori | Antitrombina ·Proteina C ·Proteina S ·Proteina Z ·Eparina ·TFPI |
| Fibrinolisi | Plasmina ·tPA/Urochinasi ·PAI-1/2 ·α2-AP ·TAFI |
| Controllo di autorità | Thesaurus BNCF12895 ·LCCN(EN) sh85048030 ·BNE(ES) XX5186058(data) ·BNF(FR) cb11978549z(data) ·J9U(EN, HE) 987007531248305171 |
|---|
