Le informazioni riportate non sono consigli medici e potrebbero non essere accurate. I contenuti hanno solo fine illustrativo e non sostituiscono il parere medico:leggi le avvertenze.
Sempre Thorp, nello stesso anno, in un paper pubblicato suLancet,[4] osservò che tale effetto era aumentato dalla contemporanea somministrazione diandrosterone, unormonesteroideo. Sullo stesso numero di Lancet, Oliver riportava i primi risultati in vivo su pazienti ipercolesterolemici, nei quali si era ottenuto un abbassamento dei livelli plasmatici di colesterolo etrigliceridi.[5]
Nel 1978 vennero diffusi i primi risultati[10] di un vastostudio clinico[11] organizzato dall'OMS, e conclusosi poi nel 1984,[12][13] dai quali risultava che, nonostante un abbassamento medio del 9% nei livelli di colesterolo ematico, il trattamento con clofibrato non riduceva gli eventicardiovascolari fatali. Inoltre il trattamento con clofibrato era significativamente correlato con l'insorgenza dicalcolosi biliare[14]. La pubblicazione di questi dati fece sì che il clofibrato venisse di fatto eliminato dalla pratica clinica.
Nel 1981 fu introdotto in terapia in tutti i principali paesi industrializzati ilgemfibrozil mentre ilfenofibrato, che era presente in alcuni Stati europei già dal 1975, ha ricevuto l'approvazione per l'immissione in commercio negli Stati Uniti solo nel 1998; per l'AIC da parte dellaFDA, infatti, si è dovuto aspettare una formulazione con principio attivo micronizzato.[15] Ilbezafibrato era già presente sul mercato europeo dal 1977.[16]
Una volta chiarito che gli effetti collaterali a livello biliare presenti con il clofibrato erano un effetto "di molecola" e che non interessava l'intera classe furono organizzati nuovi studi clinici sugli altri fibrati (gemfibrozil e fenofibrato).[17]
Nel 1987 vennero pubblicati i risultati[18] di uno studio finlandese diprevenzione primaria versusplacebo congemfibrozil, condotto su oltre 4 000 uomini di mezza eta. I risultati confermarono una significativa riduzione dei livelli plasmatici di trigliceridi eLDL e un contemporaneo aumento delleHDL. In funzione di questi effetti era stata registrata una riduzione del 34% dell'incidenza di eventi cardiovascolari maggiori, ma lamortalità totale (per tutte le cause) non era significativamente diversa tra pazienti trattati egruppo di controllo.
Un altro studio ad aver riabilitato l'uso dei fibrati, questa volta inprevenzione secondaria, è stato pubblicato nel 1999.[19] Nel 2002 il clofibrato è stato ritirato dal mercato a causa delrapporto rischio/beneficio non più favorevole.
Unameta-analisi del 2010[20] ha osservato come i fibrati possano essere utili nella prevenzione degli eventi cardiovascolari maggiori in pazienti con dislipidemia combinata, nei quali il trattamento constatine non è soddisfacente. È stato quindi proposto[21] l'uso dei fibrati nell'ambito dellamedicina personalizzata.
I fibrati sono indicati nel trattamento delleipertrigliceridemie[22] gravi, e nelleiperlipidemie come trattamento di seconda o terza scelta, da soli o in associazioni con statine,omega-3,niacina o sequestranti degli acidi biliari.[23]
I trial clinici non depongono a favore del loro uso in monoterapia. I fibrati, infatti, riducono il numero di infarti miocardici non fatali ma non lamortalità totale e sono pertanto indicati soltanto in coloro che sono intolleranti allestatine.[24]
Malgrado siano meno efficaci nell'abbassare la concentrazione diLDL, i fibrati aumentano i livelli delleHDL, incrementando in tal modo il cosiddetto colesterolo "buono", e agiscono soprattutto sopprimendo la concentrazione plasmatica deitrigliceridi; essi sembrano migliorare l'insulinoresistenza quando usati nelladislipidemia associata ad altre condizioni come lasindrome metabolica, l'ipertensione e ildiabete mellito di tipo 2.
Il fenofibrato è anche impiegatooff-label nel trattamento della sindrome X polimetabolica, alla luce dei positivi risultati di uno studio clinico.[25]
Nonostante la sua sorte infelice, il precursore della classe, il clofibrato, è stato utile come punto di partenza per le modifiche chimiche che hanno portato a derivati più sicuri ed efficaci.[26] Chimicamente, infatti, tutti i fibrati condividono con il clofibrato una struttura fenossi-isobutirrica, con talvolta interposto uno spaziatore di genere diverso tra il sostituentefenossi e l'acido isobutirrico. L'esterificazione non comporta perdita di attività, a patto che l'estere siaidrolizzabile in vivo in quanto la forma attiva è l'acido.[27][28]
L'alogenazione inpara è un motivo ricorrente in chimica farmaceutica[29] con lo scopo di ridurre ilmetabolismo del farmaco (in particolare per evitare ossidazione in para, posizione attivata dell'anello) e quindi di aumentarne l'emivita. Parallelamente la doppia metilazione dell'anello benzenico nel gemfibrozil ne incrementa il metabolismo epatico e quindi ne riduce l'emivita.
I principali derivati dell'acido fibrico che sono stati impiegati in terapia sono:
L'assunzione di fibrati riduce i livelli plasmatici di trigliceridi in modo molto più marcato rispetto alla parallela riduzione di colesterolo. In particolare per quanto concerne il colesterolo si evidenziano la riduzione delle VLDL, l'aumento delle HDL mentre gli effetti sulle LDL sono diversi.[26] Questi effetti sono conseguenza dell'espressione genica indotta dal legame dei fibrati ad alcune sottoclassi dei recettori PPAR.[30]
Malgrado venissero utilizzati sin dagli anni trenta,[31] il meccanismo d'azione dei fibrati è rimasto ignoto finché nel 1990 sono stati identificati i recettori PPAR[32], una classe di recettori nucleari appartenenti alla super-famiglia dei recettori degli steroidi. È stato, infatti, scoperto che i fibrati attivano iPPAR (recettori attivati dal proliferatore del perossisoma), specialmente la sottoclasse alfa (PPAR-α).
I PPAR, nelle loro diverse isoforme, giocano un ruolo chiave nell'adipogenesi, nel metabolismo dei lipidi, nella sensibilità all'insulina nell'infiammazione e nella pressione arteriosa, e per questo sono stati oggetto di attenzione come potenziali target farmacologici.[33] L'attivazione dei recettori PPAR induce l'espressione genica[34] di geni che intervengono nelmetabolismo lipidico. In particolare i fibrati, attraverso PPAR, regolano labeta ossidazione deilipidi.[35]
Secondo alcuni studi sui roditori attivando i PPAR-α i fibrati diminuiscono l'espressione genica difibrinogeno[36] che costituisce un importantefattore di rischio cardiovascolare.
riduzione della secrezione ditrigliceridi nelplasma da parte del fegato;
aumento dell'espressione genica dellalipoprotein-lipasi e della sua attività mediante aumento dell'espressione genica dellaApo CII, con conseguente incremento dellaclearance delle VLDL e riduzione della trigliceridemia;
aumento delle HDL, grazie a un aumento dell'espressione dellaApo A1, l'apolipoproteina che è in grado di costituire le HDL, formandone il guscio idrofilo attorno agli esteri di colesterolo;
Labiodisponibilità dei derivati dell'acido fibrico dopo somministrazione orale è buona o ottima, e dipende anche dalla forma farmaceutica. In particolare nel caso del fenofibrato un significativo miglioramento dell'assorbimento è stato ottenuto in seguito all'introduzione di formulazionimicronizzate.[38][39] La micronizzazione delprincipio attivo è funzionale a una più rapida dissoluzione, per migliorare l'assorbimento del farmaco e mitigare l'altrimenti significativo effetto della contemporanea assunzione di cibo sulla biodisponibilità.[40][41][42]I fibrati sono metabolizzati dal citocromoP450 isoforma3A4.[43]
La tabella seguente riassume le caratteristiche farmacocinetiche di alcuni fibrati.
La maggior parte dei fibrati possono determinare disturbi gastrici emiopatia con aumento della concentrazione plasmatica delleCPK. Il clofibrato era inoltre correlato con unaumentano rischio di calcolosi dellacolecisti (colelitiasi).
Quando associati a una statina, i fibrati causano un aumento del rischio dirabdomiolisi, ovvero la distruzione del tessuto muscolare, che può condurre ainsufficienza renale.Nei primi anni 2000 una statina, lacerivastatina, è stata ritirata dal mercato proprio per tale effetto secondario.Le statine menolipofile hanno una minore incidenza di tale effetto collaterale, e sono probabilmente più sicure quando associate con i fibrati.Gli studi hanno inoltre dimostrato che l'associazione con fenofibrato è quella più sicura a tal proposito. Viceversa, andrebbe sempre evitata l'associazione con gemfibrozil.
Il gemfibrozil è inibitore metabolico a livello del CYP2C8.[44][45]
«became the most widely prescribed hypolipidemic drug.»
^(EN)MEVACOR, suDrugs@FDA, Food and Drug Administration.URL consultato il 9 settembre 2012.
^ DK. Wysowski, DL. Kennedy; TP. Gross,Prescribed use of cholesterol-lowering drugs in the United States, 1978 through 1988., inJAMA, vol. 263, n. 16, aprile 1990, pp. 2185-8,PMID2319684.
^ N. Latruffe, M. Cherkaoui Malki; V. Nicolas-Frances; MC. Clemencet; B. Jannin; JP. Berlot,Regulation of the peroxisomal beta-oxidation-dependent pathway by peroxisome proliferator-activated receptor alpha and kinases., inBiochem Pharmacol, vol. 60, n. 8, Oct 2000, pp. 1027-32,PMID11007938.
^ HY. Yun, E. Joo Lee; S. Youn Chung; SO. Choi; H. Kee Kim; JT. Kwon; W. Kang; KI. Kwon,The effects of food on the bioavailability of fenofibrate administered orally in healthy volunteers via sustained-release capsule., inClin Pharmacokinet, vol. 45, n. 4, 2006, pp. 425-32,PMID16584288.
^ R. Sauron, M. Wilkins; V. Jessent; A. Dubois; C. Maillot; A. Weil,Absence of a food effect with a 145 mg nanoparticle fenofibrate tablet formulation., inInt J Clin Pharmacol Ther, vol. 44, n. 2, Feb 2006, pp. 64-70,PMID16502765.
^ JS. Wang, M. Neuvonen; X. Wen; JT. Backman; PJ. Neuvonen,Gemfibrozil inhibits CYP2C8-mediated cerivastatin metabolism in human liver microsomes., inDrug Metab Dispos, vol. 30, n. 12, Dec 2002, pp. 1352-6,PMID12433802.
Laurence Bruntonet al.,Goodman and Gilman's Manual of Pharmacology and Therapeutics, McGraw-Hill Professional, 28 settembre 2007, p. 642,DOI:10.1036/0071443436,ISBN978-0-07-144343-2.
William O. Foye, Thomas L. Lemke; David A. Williams,Principi di chimica farmaceutica, 5ª ed., Padova, Piccin, maggio 2011, p. 1498,ISBN978-88-299-2034-1.
Disambiguazione – Se stai cercando le omonimefunzioni matematiche, vedifibrato.
Le informazioni riportate non sono consigli medici e potrebbero non essere accurate. I contenuti hanno solo fine illustrativo e non sostituiscono il parere medico:leggi le avvertenze.
Wikimedia Commons contiene immagini o altri file suFibrati
