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Omeostasi di eritrociti ed emoglobina
L'eritropoietina oEPO è unormone glicoproteico prodotto negli esseri umani daireni e in misura minore dalfegato e dalcervello, che ha come funzione principale la regolazione dell'eritropoiesi (produzione deiglobuli rossi da parte delmidollo osseo).
L'EPO è stata prodotta anche in laboratorio e utilizzata come farmaco per curare leanemie in pazienti affetti da malattie renali o da malattie del sangue, o per permettere un recupero più veloce dopo la somministrazione dichemioterapia nei pazienti affetti dacancro. In studi recenti è stato osservato un ruolo neuroprotettivo di EPO come agente antinfiammatorio. I range di normalità dei livelli ematici di eritropoietina sono variabili in funzione dell'età del paziente. Fino ai 16 anni si attestano solitamente su livelli più elevati (9 - 28 mU/ml) rispetto all'età adulta (4 - 10 mU/ml.[1]).
Al di fuori delle indicazioni previste nella scheda tecnica, il farmaco è stato anche impiegato comesostanza dopante sfruttando la sua capacità di aumentare il numero dieritrociti anche in soggetti sani come gliatleti al fine di aumentare il trasporto diossigeno ai tessuti, specie a quello muscolare scheletrico e cardiaco, e di migliorare quindi la prestazione sportiva.
Già nelXIX secolo era stata osservata la capacità di produrre una maggiore quantità di globuli rossi da parte di soggetti che vivevano in ambienti poveri di ossigeno, ad esempio in altitudini elevate.
L'esistenza di un ormone in grado di regolare la produzione di eritrociti da parte del midollo osseo fu ipotizzata nel 1906 daPaul Carnot, professore dell'Hôtel-Dieu diParigi e dalla sua assistente Camille Deflandre[2]. La sostanza fu chiamataemopoietina.
Neglianni quaranta le ricercatricifinlandesi Bonsdorff e Jalavisto, continuando gli studi sui globuli rossi, diedero a questa sostanza il nome di eritropoietina[3]. Pochi anni dopo Kurt Reismann dimostrò che il rene era la sede principale di produzione di questa sostanza, ma solo nel1977 Takaji Miyake riuscì a estrarre la molecola dalle urine di un paziente conanemia aplastica.
Nel1983 fu possibile identificare eclonare il gene produttore dell'eritropoietina, dando il via alla sperimentazione su animali e poi sull'uomo, e fu dimostrata la sua efficacia nel correggere alcuni tipi di anemia.
L'eritropoietina è unamolecola glicoproteica del peso di circa 34 000dalton. Durante la vitafetale è prodotta principalmente dalfegato, mentre negli adulti è sintetizzata per il 90% dalle cellule interstiziali di tipo 1 fibroblasto-simili peritubulari localizzate nellacorticale renale profonda.
L'EPO agisce a livello delmidollo osseo emopoietico stimolando le cellule progenitrici eritroidi CFU-E, riducendone l'apoptosi e aumentandone la frequenza mitotica, ossia un più veloce differenziamento a proeritroblasto. Il risultato è un aumento della disponibilità di eritrociti e di emoglobina. Il maggiore stimolo alla increzione di EPO è data dalla riduzione della tensione di O2. Sono le cellule endoteliali dei capillari peritubulari della midollare del rene ad agire da sensori della tensione arteriosa di ossigeno. Queste, in seguito a ipossia, inducono i fibroblasti peritubulari a produrre e rilasciare l'ormone nel circolo sistemico, ormone che va ad agire a livello del midollo osseo emopoietico. Si rende quindi disponibile un numero maggiore di eritrociti che possono veicolare più ossigeno aumentando la tensione di O2 circolante: il meccanismo afeedback vede quindi una riduzione nel rilascio renale di eritropoietina. Nei pazienti nefropatici coninsufficienza renale cronica la produzione di eritropoietina si riduce e contribuisce a spiegare la tendenza alla condizione anemica di questi soggetti.
Negli anni1970 -1990 l'unica opzione terapeutica all'anemia dei pazienti con insufficienza renale cronica era fornita dalle emotrasfusioni.
Finalmente dal1989 l'EPO è stata resa disponibile come farmaco per i pazienti anemici inemodialisi. Successivamente il suo impiego è stato esteso anche ai pazienti con insufficienza renale cronica in trattamento conservativo, contribuendo a migliorarne la qualità di vita. Il ricorso a procedure emotrasfusionali in questo tipo di pazienti si è di conseguenza molto ridotto. La produzione farmaceutica di eritropoietina si realizza con la metodica delDNA ricombinante: viene cioè inserito il segmento di DNA umano posto nel braccio corto del cromosoma 7 che codifica per la sintesi dell'EPO nel DNA di una cellula ovarica dell'hamster cinese (un criceto). Queste cellule ovariche possono quindi produrre in laboratorio in opportuni bioreattori grandi quantità della molecola.
Tutti i farmaci stimolanti le cellule eritroidi immature vengono definiti come ESA (Erythropoietic Stimulating Agents).
Nel corso degli anni novanta erano disponibili in Italia due tipi di eritropoietina ricombinante: l'EPO α (nome commerciale in Italia Eprex) e l'EPO β (NeoRecormon), praticamente identiche all'EPO umana. Erano composte da 165aminoacidi, con una struttura glucidica leggermente diversa tra loro e la somministrazione poteva essere sia endovenosa sia sottocutanea con una frequenza che poteva variare da 1 a 3 volte alla settimana.
L'EPO δ (Dynepo), simile alle precedenti è stata commercializzata in altri paesi mentre non è mai entrata in commercio in Italia.
Nel 2001 la FDA (Food and Drug Adminstration) statunitense ha acconsentito alla commercializzazione di una molecola eritropietinica modificata nella sua componente glucidica, arricchita di residui diacido sialico che ne hanno prolungato l'emivita sia nella somministrazione endovenosa sia in quella sottocutanea. Questa molecola è nota come Darbepoetina α (Aranesp). Il suo impiego ha consentito di ridurre la frequenza delle somministrazioni a una volta ogni una o due settimane semplificando la vita del paziente con malattia renale.
Di recente è stato messo in commercio in Italia ilC.E.R.A. (Continuous Erytropoiethin Receptors Activator) o Metossipolietinglicole Epoetina β con nome commerciale di Mircera. La struttura proteica è sempre analoga a quella umana, molto diversa la componente glucidica e il numero di residui di acido sialico è più elevato. Queste modifiche nella parte non proteica hanno consentito di allungare l'emivita del farmaco a 135 ore se somministrata per via endovenosa e a 139 ore se somministrata per via sottocutanea. Nei pazienti mai trattati in precedenza con E.S.A. si parte con una somministrazione ogni 2 settimane: una volta raggiunti i livelli di Emoglobina targets (Hb 11 - 12 g/dL) si passa alla somministrazione mensile. Nei pazienti già trattati con altri E.S.A. e passati in Mircera la somministrazione è mensile. L'impiego di tutti i farmaci E.S.A. nei pazienti nefropatici non ha lo scopo di normalizzare i valori di Emoglobinemia, ma di raggiungere un target considerato ottimale compreso tra 11 e 12 g/dL. Si è visto infatti chemorbilità e mortalità aumentano in modo esponenziale tanto più ci si allontana verso il basso e verso l'alto da questi valori considerati ottimali.
L'EPO è usata in ambito sportivo comesostanza dopante: alla base di questo utilizzo, che avvieneal di fuori delle indicazioni previste nella scheda tecnica, stanno la sua capacità di incrementare il numero di eritrociti anche in soggetti sani. Gliatleti possono illegalmente avvantaggiarsene per ottenere un aumento del trasporto diossigeno ai tessuti, specialmente a quello muscolare scheletrico e cardiaco, migliorando in questo modo il livello della prestazione sportiva.
L'uso del principio attivo al di fuori delle indicazioni mediche può comportare gravi rischi per la salute. Infatti l'incremento di viscosità dovuta all'alta percentuale di eritrociti predispone l'atleta a un elevato rischio di trombi. Inoltre, nel caso degli atleti, espone gli utilizzatori e isoggetti prescrittori alle conseguenze disciplinari e giuridiche dalla messa in atto diillecito efrode sportiva che dovessero scaturire a seguito dall'accertata positività a controlli anti-doping casuali.
(EN) Van der Kooij, et al.,Neuroprotective properties and mechanisms of erythropoietin in vitro and in vivo experimental models for hypoxia/ischemia, inBrain Res Rev, vol. 59, n. 1, 2008, pp. 22-33,PMID18514916.
