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Ladulaglutide (nella fase sperimentale conosciuta anche con la siglaLY-2189265) è un agonista del recettore GLP-1 (glucagon-like peptide 1).^[1] Il GLP-1 è un ormone, più precisamente unaincretina, che interviene nella normalizzazione dei livelli di zucchero nel sangue.^[2] La molecola è impiegata nel trattamento deldiabete mellito di tipo 2. È utilizzabile per via iniettiva sottocutanea, negli adulti con diabete di tipo 2 e una sola volta alla settimana, per migliorare il controllo glicemico.^[3] Rimane indispensabile che il paziente si attenga ad una dieta controllata ipoglicemica e svolga quotidianamente esercizio fisico. Dulaglutide può essere utilizzato sia in monosomministrazione che in combinazione con altre terapie per il diabete di tipo 2, in particolare lametformina, lesulfaniluree, i tiazolidinedioni, l'insulina basale e l’insulina rapida assunta in concomitanza con i pasti.

LaFood and Drug Administration (FDA) degliStati Uniti ha approvato il medicinale per uso umano nel settembre del 2014. In quel paese il farmaco è stato prodotto e commercializzato dalla società farmaceuticaEli Lilly con il nome commerciale diTrulicity.^[4]

Dulaglutide è un agonista recettoriale a lunga durata d’azione del GLP-1 (glucagon like peptide 1). La molecola consiste di 2 catene identiche legate da ponti disolfuro, ciascuna delle quali contiene una sequenza modificata di analogo del GLP-1 umano legata covalentemente da un piccolo peptide linker ad un frammento (Fc) modificato della catena pesante delle immunoglobuline umane G4 (IgG4). La porzione di analogo del GLP-1 di dulaglutide ha un’omologia di circa il 90 % con il GLP-1 umano nativo (7-37). Il GLP- 1 nativo ha un’emivita di 1,5-2 minuti a causa della degradazione da parte della DPP 4 e della clearance renale. Al contrario del GLP-1 nativo, dulaglutide è resistente alla degradazione da parte della DPP 4, ed ha grandi dimensioni che ne rallentano l’assorbimento e ne riducono la clearance renale. Questi aspetti ingegneristici portano ad una formulazione solubile ed un’emivita prolungata di 4,7 giorni, che rendono la molecola adatta ad una somministrazione sottocutanea una volta a settimana. Inoltre, la molecola di dulaglutide è stata ingegnerizzata per prevenire la risposta immunitaria dipendente dal recettore Fcγ e per ridurne il potenziale immunogenico. Dulaglutide esercita diverse azioni anti-iperglicemiche del GLP-1. In presenza di concentrazioni glicemiche elevate, dulaglutide aumenta l’AMP ciclico intracellulare (cAMP) nelle cellule beta pancreatiche determinando rilascio di insulina. Dulaglutide sopprime la secrezione di glucagone, che è noto essere inappropriatamente elevato nei pazienti con diabete di tipo 2. Concentrazioni più basse di glucagone determinano una riduzione dell’output epatico di glucosio. Dulaglutide rallenta, inoltre, lo svuotamento gastrico.^[2]

Il composto trova indicazione nel trattamento degli adulti affetti da diabete mellito in aggiunta alla dieta e all'esercizio fisico per migliorare il controllo glicemico. Dulaglutide non è indicata per il trattamento dei soggetti con diabete mellito di tipo 1 o in coloro che manifestano tendenza allachetoacidosi diabetica. Dulaglutide può essere utilizzata sia in monoterapia sia in combinazione con altri medicamenti per il trattamento del diabete di tipo 2, in particolaremetformina,sulfaniluree,tiazolidinedioni,inibitori del SGLT2,insulina ad azione lenta e insulina ad azione rapida assunta in concomitanza con i pasti.^[5]

Gli effetti indesiderati che si registrano più comunemente comprendono disturbi gastrointestinali, come ladispepsia, una riduzione dell'appetito,nausea,vomito,dolore addominale,diarrea.^[6]. Generalmente l’uso di dulaglutide è associato ad una moderata incidenza di effetti gastrointestinali e ad una bassa incidenza di ipoglicemia, il rischio di ipoglicemia aumenta se il farmaco è usato in combinazione con sulfoniluree o insulina. Raramente i pazienti che usano analoghi del GLP-1RA possono avere reazioni avverse gravi, segnatamentepancreatite acuta.^[7][8]

Oltre che nei soggetti conipersensibilità verso ilprincipio attivo, la dulaglutide risulta controindicata nei soggetti affetti dadiabete mellito di tipo 1. È inoltre controindicata nei pazienti che presentano un incremento deicorpi chetonici nel sangue o nelle urine (chetoacidosi diabetica e nei soggetti con gravi patologie dello stomaco o dell'intestino.Il farmaco, infine, non deve essere assunto come terapia di prima linea in quei pazienti le cui problematiche di controllo glicemico possono essere gestite e risolte semplicemente con una adeguata dieta alimentare e l'incremento dell'esercizio fisico.

• Incretine
• Exenatide

• Wikimedia Commons contiene immagini o altri file suDulaglutide

• Elvira Naselli, Diabete, così il cuore è più protetto repubblica.it, 12 giugno 2019.
• Lucia Briatore,Studio REWIND: il trattamento con dulaglutide si associa a minor incidenza di eventi avversi cardiovascolari rispetto al placebo in pazienti con diabete mellito tipo 2 con e senza precedente malattia cardiovascolare, suaemmedi.it.

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