Hamlin e Jordan Fish hanno due figlie insieme. Il 1 gennaio 2024 Hamlin e Jordan Fish si sono fidanzati.

Nel 2004, Hamlin ha partecipato a cinque gare della NASCAR Craftsman Truck Series con la EJP Racing, ottenendo un decimo posto al suo debutto nell'IRP. Ha poi debuttato nell'ARCA RE/MAX Series al Talladega Superspeedway, classificandosi terzo con la Pontiac n. 10 della Fast Track Racing, di proprietà di Andy Hillenburg. L'ultima gara dell'anno per Hamlin è stata al Darlington Raceway, dove ha debuttato nella Busch Series.

Nel 2005, Hamlin corse l'intera stagione 2005 nella Busch Series dopo aver sostituito Mike Bliss sulla Chevrolet n. 20 sponsorizzata da Rockwell Automation. Da esordiente, si classificò quinto nella classifica finale del campionato, ottenendo undici piazzamenti tra i primi dieci e guadagnando 1.064.110 dollari (1.713.201 dollari oggi). Hamlin fece anche il suo debutto nella Nextel Cup Series, guidando la Chevrolet n. 11 sponsorizzata da FedEx al Kansas Speedway.

Nel 2006, Hamlin completò la sua prima stagione completa nella NASCAR Nextel Cup Series, gareggiando a tempo pieno anche nella Busch Series. Nella sua gara inaugurale con piastra restrittiva come pilota della Nextel Cup, vinse il Budweiser Shootout da 70 giri, sconfiggendo tutti i vincitori della pole position dell'anno precedente e diventando il primo candidato al premio Rookie of the Year a vincere l'evento. Hamlin si aggiudicò la sua prima vittoria in carriera nella Busch Series all'Autódromo Hermanos Rodríguez il 5 marzo. L'11 giugno 2006, ottenne la sua prima vittoria nella Cup Series alla Pocono 500, dove ottenne anche la sua seconda pole position in carriera. Hamlin ottenne poi una seconda vittoria il 23 luglio alla Pennsylvania 500, sempre al Pocono Raceway, diventando il secondo rookie nella storia della Nextel Cup a vincere entrambe le gare su un circuito nella stessa stagione (il primo fu Jimmie Johnson al Dover Downs International Speedway nel 2002), entrambe ottenute partendo dalla pole position.

Nel 2007, Hamlin iniziò la stagione di Coppa 2007 con un 28° posto alla Daytona 500. Ottenne la sua terza vittoria in carriera alla Lenox Industrial Tools 300 nel New Hampshire. Tuttavia, si classificò 43° alla Pepsi 400 di Daytona dopo essere rimasto coinvolto in un incidente nelle prime fasi, segnando il primo 43° posto della sua carriera. Hamlin si assicurò un posto nella Chase for the Cup, guadagnando il sesto posto con un distacco di cinquanta punti dal leader, ma alla fine concluse la classifica generale al dodicesimo posto.

Nel 2008, Hamlin ebbe una stagione simile a quella precedente, chiudendo ottavo in classifica e vincendo a inizio stagione a Martinsville. A Richmond, condusse 381 giri su 410 nella Crown Royal Presents the Dan Lowry 400 del 2008, mettendo in mostra una delle prestazioni più dominanti di un pilota dal 2000, ma alla fine concluse 24° a causa di un taglio a una gomma.

Nel 2009, continuò a guidare la vettura numero 11 nella Sprint Cup Series e condivise anche la vettura numero 20 per la Joe Gibbs Racing nella Nationwide Series. Il 3 agosto 2009, Hamlin si aggiudicò la sua quinta vittoria in carriera in Coppa a Pocono. Prima della ripartenza finale, dichiarò con sicurezza: "Vincerò questa gara". Fedele alla sua parola, balzò dal sesto al primo posto, interrompendo una striscia di cinquanta gare senza vittorie. Questa vittoria segnò la sua terza a Pocono e fu particolarmente emozionante, poiché arrivò pochi giorni dopo la scomparsa di sua nonna, Thelma Clark.

Hamlin dominò ancora una volta a Richmond, assicurandosi finalmente una vittoria sul circuito di casa. Il 25 ottobre 2009, superò Jimmie Johnson e vinse la TUMS Fast Relief 500 al Martinsville Speedway.

Nel 2010, Hamlin iniziò la stagione con grandi aspettative e molti lo vedevano come un valido candidato per spodestare Jimmie Johnson e conquistare il titolo di campione della Sprint Cup. Tuttavia, il 22 gennaio, si ruppe il legamento crociato anteriore (LCA) del ginocchio sinistro mentre giocava a basket. Nonostante l'infortunio, Hamlin rimandò l'intervento chirurgico a fine stagione per concentrarsi sulle competizioni. Il 27 marzo annunciò che si sarebbe sottoposto a un intervento chirurgico al ginocchio il lunedì successivo per prevenire ulteriori danni.

Il 29 marzo 2010, Hamlin vinse la gara rinviata a causa della pioggia al Martinsville Speedway in modo spettacolare, precedendo il suo compagno di squadra Joey Logano e Jeff Gordon nella Joe Gibbs Racing. Solo due giorni dopo, si sottopose a un intervento chirurgico al ginocchio per riparare la rottura del legamento sinistro. Nonostante la battuta d'arresto, Hamlin tornò a gareggiare il 19 aprile 2010, appena tre settimane dopo l'intervento. Partendo dal 28° posto in Texas, si è fatto strada nel gruppo e, a tredici giri dalla fine, è ripartito al secondo posto. Hamlin ha superato Jeff Burton all'esterno e ha tenuto a bada Jimmie Johnson per assicurarsi la sua decima vittoria in carriera e la sua seconda vittoria in tre gare.

Nel 2011, Hamlin andò vicino a vincere il Budweiser Shootout, ma la vittoria gli fu negata quando Kurt Busch lo superò dopo che Hamlin aveva oltrepassato la linea gialla alla curva quattro nel tentativo di sorpassare Ryan Newman.

Hamlin ebbe difficoltà nelle prime otto gare, con il suo unico piazzamento tra i primi dieci, un settimo posto a Las Vegas. Tuttavia, cambiò le carte in tavola a Richmond, dove vinse sia l'evento di beneficenza che la gara Nationwide, arrivando secondo dietro al compagno di squadra Kyle Busch. Dopo essere arrivato fuori dalla top ten a Dover, si riprese con piazzamenti di vertice rispettivamente al decimo e al terzo posto a Charlotte e Kansas.

Nel 2012, la Joe Gibbs Racing annunciò che Darian Grubb avrebbe sostituito Mike Ford come capo meccanico di Hamlin per la stagione. Grubb aveva precedentemente ricoperto il ruolo di capo meccanico di Tony Stewart, guidandolo alla conquista del suo terzo titolo in Sprint Cup nel 2011.

Hamlin ottenne la sua prima vittoria dell'anno nella seconda gara a Phoenix. Il 22 aprile 2012, si aggiudicò la sua seconda vittoria a Kansas, superando Martin Truex Jr.

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