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Laconcentrazione di tale sostanza nelsangue è dettacolesterolemia; poiché nel sangue il colesterolo è contenuto nellelipoproteine plasmatiche, si usa, in termini più precisi, far riferimento al colesterolo plasmatico totale, al colesteroloLDL, al colesteroloHDL o al colesterolo non-HDL (che include il colesterolo trasportato da tutte le lipoproteine plasmatiche con l'eccezione delle HDL). I valori della colesterolemia possono essere normali, bassi (ipocolesterolemia) o elevati (ipercolesterolemia), condizioni queste ultime potenzialmente pericolose per lasalute umana.[3]
Livelli elevati di lipoproteine plasmatiche ricche di colesterolo (in particolare LDL) sono considerati tra i più importantifattori di rischio cardiovascolare e possono provocare malattie molto gravi come l'aterosclerosi, in quanto esse si accumulano nellearterie e avviano unareazione infiammatoria che conduce alla formazione diateromi, il cui nucleo è ricco di colesterolo. Le placche aterosclerotiche possono provocare l'occlusione deivasi ed eventualmente lamorte nel caso in cui siano interessati distretti vitali (arterie coronarie ecerebrali).
Secondo quanto riferisceAntoine-François de Fourcroy (1789),[4] la sua presenza, in forma di scaglie, è stata riscontrata neicalcoli della cistifellea da François Poulletier de La Salle (intorno al 1770)[5] e da Benjamin Gottlob Fridericus Conradi (1775).[6][7]
Nel 1815Michel Eugène Chevreul ha chiamato questa sostanza "colesterina".[7] Il termine "colesterolo" è stato invece utilizzato per la prima volta nel 1894, dopo cheMarcellin Berthelot (1859) ne aveva scoperto la naturaalcolica.
Julius Vogel nel 1843 ha isolato il colesterolo dagliateromi e nel 1910 ilpatologo russoNikolaj Aničkov scopriva il ruolo leader del colesterolo nello sviluppo dell'aterosclerosi sperimentale.[8]
Colesterolo.Modello tridimensionale dellamolecola.Grigio scuro =carbonio;grigio chiaro =idrogeno;rosso =ossigeno.Denominazione del sistema anulare del peridro-1,2-ciclopentanofenantrene e numerazione delle posizioni presenti nella molecola degli steroidi.Gli steroli hanno un gruppo OH- in posizione 3. Nel colesterolo sono assenti le posizioni 28 e 29, che sono invece presenti nel lanosterolo.
Il colesterolo appare come una sostanzasolida, noncombustibile, quasi inodore, di colore bianco, di consistenza simile a quella dellacera, di strutturacristallina. In particolare si trova in due forme cristalline: cristalli aghiformi e cristalli poliedrici (scaglie). Praticamenteinsolubile in acqua, è modestamente solubile in alcool e molto solubile neisolventi organici (ad esempiocloroformio ebenzene), ingrassi eoli. La solubilità massima del colesterolo insoluzione acquosa è di soli 1,8µg/mL o 4,7μmol/100mL.
Nel corpo umano il colesterolo è presente sia come alcool non esterificato (anche detto "colesterolo libero"), e in tal caso è una molecola anfipatica, sia come colesterolo esterificato, ovvero comeestere del colesterolo (colesteril estere) formatosi per reazione del gruppo ossidrile con unacido carbossilico, nel qual caso l'estere risultante è una molecola completamente apolare. Per la sua insolubilità in acqua, il colesterolo circola nelsangue unicamente in associazione con lelipoproteine plasmatiche.
Il colesterolo è indispensabile per la vitaanimale. Può rappresentare un 5‰ deilipidi dei vertebrati, mentre è un costituente minore nella frazione lipidica dellepiante.[11] Nelle piante è stato individuato, specie tra i lipidi superficiali, solo a concentrazioni relativamente basse rispetto ad altri steroli.[12] Il colesterolo è presente nei vegetali come intermedio nel metabolismo secondario.[13] I vegetali possono contenere sostanze lipidiche strutturalmente simili (fitosterine ofitosteroli), che differiscono dal colesterolo per le catene laterali, soprattutto quelle in C24:campesterolo,β-sitosterolo,lanosterolo, isofucosterolo.[14] A causa della presenza delle catene laterali, nelle cellule animali le funzioni del colesterolo non possono essere sostituite dai fitosteroli.[15][16] Ivertebrati sono capaci sia di sintetizzarede novo il colesterolo, sia di utilizzare quello presente nella dieta; al contrario, gliinvertebrati sono incapaci di sintesi endogena, ma sono in grado di convertire i fitosteroli in colesterolo attraverso la rimozione (de-alchilazione) della catena in C24.[17] Le più importanti funzioni svolte dal colesterolo sono:[18]
Negli animali il colesterolo è un componente essenziale di:
Membrane di tutte le cellule animali, in quanto è l'unica specie lipidica dell'organismo ad avere una struttura ad anelli rigidi, mentre tutti gli altrilipidi di membrana presentanocatene idrocarboniose notevolmente flessibili. L'85% del colesterolo libero cellulare si trova nellamembrana plasmatica, dove si inserisce per >90% nel foglietto fosfolipidico interno (citoplasmatico) e per il 3÷5% in quello esterno,[19] orientandosi con il gruppo -OH esposto alla superficie, in corrispondenza delle teste polari deifosfolipidi. In tal modo esso diminuisce la fluidità della membrana (vedimodello a mosaico fluido), proprietà dalla quale dipendono importanti funzioni, ad esempio: permeabilità a piccole molecole idrosolubili; attività deirecettori e deglienzimi di membrana che generanomessaggeri intracellulari; stabilità meccanica; formazione divescicole per il trasporto del loro contenuto ai variorganuli intracellulari.[20] In particolare, il colesterolo rende le membrane meno permeabili alle piccole molecole; è abbondante nellamembrana plasmatica (circa il 50% dei lipidi di membrana è costituita da colesterolo), mentre è scarso (pochi punti percentuali) nelle membrane delreticolo endoplasmatico e deimitocondri.[21][22] Poiché il reticolo endoplasmatico è la sede dove vengono assemblate le proteine, il basso contenuto di colesterolo facilita il movimento delle proteine nell'ambito della membrana.[23] Come sarà descritto nel paragrafo sulla biosintesi, le proteine che regolano la sintesi del colesterolo risiedono nel reticolo endoplasmatico e rispondono rapidamente ai cambiamenti della sua concentrazione nella membrana reticolare.
Sviluppo embrionale: le malformazioni dineonati dopo la somministrazione diContergan alle madri erano causate da un disturbo nella biosintesi di colesterolo; le sindromi da deficit genetico di enzimi della biosintesi del colesterolo sono caratterizzate da malformazioni plurime.[24][25]
Il contenuto di colesterolo dell'organismo umano è di circa 150 g; l'encefalo da solo ne contiene 30 g[27] e ilplasma circa 8 g. L'uomo produce per biosintesi autonoma la maggior parte del colesterolo necessario (pool endogeno), solo una piccola parte, in media 0,1÷0,3 g (massimo 0,5 g), viene assunta giornalmente con l'alimentazione (pool esogeno). Entrambi ipool sono soggetti a meccanismi regolatori, in modo tale che, in condizioni di equilibrio, la quantità di colesterolo sintetizzata più quella assorbita dagli alimenti corrisponde al colesterolo eliminato con labile come colesterolo libero (negli adulti circa 800÷1400 mg/die)[28] e comeacidi biliari (circa 500 mg/die).[29] Negli adulti la sintesi endogena giornaliera di colesterolo è quindi tra 1 e 2 g.[30] In particolare, in presenza di unadieta contenente 450 mg/die di colesterolo, la sintesi endogena nell'uomo si aggira intorno a 11÷13 mg/kg/die.[31]
Tutte le cellule dell'organismo sono capaci di sintetizzare colesterolo a partire dall'acetil-coenzima A, ma l'organo centrale delmetabolismo del colesterolo è ilfegato.
Al fegato giunge il colesterolo esogeno proveniente dall'assorbimento intestinale, veicolato dalle particelle rimanenti deichilomicroni; a esso si aggiungono il colesterolo endogeno di sintesi epatica, quello derivato dalla captazione delleIDL (intermediate density lipoproteins) e delleLDL (low density lipoproteins) e quello di ritorno dai tessuti periferici tramite leHDL (high density lipoproteins).
La produzione del colesterolo endogeno è regolata dai componenti delladieta, in modo tale che la sua sintesi viene inibita dal colesterolo alimentare; gliacidi grassi trans-insaturi stimolano la sintesi endogena del colesterolo,[32] gliacidi grassi saturilaurico (C12:0),miristico (C14:0) epalmitico (C16:0), pur innalzando la colesterolemia, non hanno effetto sulla sintesi del colesterolo[33][34][35] (vediColesterolemia - Colesterolo e alimentazione). Negliepatociti il colesterolo è quindi assemblato nelleVLDL (very low density lipoproteins), affinché possa essere trasportato in tutto l'organismo. Il colesterolo epatico viene utilizzato anche per la secrezione disali biliari e di colesterolo libero (non esterificato) nellabile: il fegato è così l'organo principale in grado di eliminare il colesterolo dall'organismo.
Metabolismo dei lipidi
A livello dei tessuti periferici, ilpool intracellulare di colesterolo deriva in parte dalplasma e in parte dalla sintesi endogena. Il primo è costituito dal colesterolo trasportato dalleLDL che vengonoendocitate grazie all'intervento deirecettori specifici LDLR. Quando la disponibilità intracellulare di colesterolo è alta vengono inibite sia la sintesi endogena del colesterolo sia l'espressione dei recettori LDLR, in modo da evitare un eccesso di colesterolo libero nelle membrane e un suo accumulo nelcitoplasma in forma di colesterolo esterificato. Dallamembrana plasmatica il colesterolo libero può essere rimosso dalle HDL che lo riportano nuovamente al fegato.
Il colesterolo viene eliminato dall'organismo attraverso il processo metabolico indicato cometrasporto inverso del colesterolo (RTC,reverse cholesterol transport). In questo processo il colesterolo in eccesso viene trasferito, prima, dai tessuti periferici alle HDL; una parte del colesterolo raccolto dalle HDL è ceduto alle LDL per opera della proteina di scambio degli esteri del colesteroloCETP (cholesterol ester transfer protein). Poi, il colesterolo, tramite le HDL e le LDL, raggiunge i due soli organi capaci di eliminare definitivamente il colesterolo: il fegato e l'intestino. Il fegato, come già visto, elimina il colesterolo eccedente ricevuto dalle HDL e dalle LDL nella bile, mentre l'intestino è in grado di espellere il colesterolo ricevuto dalle LDL direttamente nel lume intestinale, grazie alla presenza di un sistema di trasporto presente nell'orletto a spazzola deglienterociti, sistema costituito dalle proteine ABCG5 e ABCG8 (ATP binding cassette transporters G5/8). La fase intestinale del trasporto inverso del colesterolo è conosciuta come TICE (transintestinal cholesterol excretion).[39][40] Al contrario di quanto accade nel fegato, nel caso del TICE non vi è la partecipazione delle HDL.[41]
È credenza popolare che leuova siano controindicate in una dieta dipazienti diabetici eipercolesterolemici. Numerose ricerche hanno dimostrato l'inesattezza di questa affermazione. Uno studio pubblicato nel maggio 2018 nell'American Journal of Clinical Nutrition, ha dimostrato che i soggetti con prediabete che hanno utilizzato unadieta controllata (con particolare attenzione alla sostituzione digrassi saturi conmonoinsaturi egrassi polinsaturi) e che hanno assunto 12 uova/settimana per 6 mesi, non hanno evidenziato alterazioni della colesterolemia rispetto a quelli che hanno seguito una dieta a basso contenuto di uova, 2/settimana.
Percentuale di assorbimento intestinale medio del colesterolo dopo assunzione di 26 mg, 188 mg e 421 mg di colesterolo
Oltre ai 300÷450 mg/die di colesterolo,[28] la dieta occidentale contiene in media circa 70÷80 g/die ditrigliceridi, 5 g/die difosfolipidi e 400 mg/die di steroli vegetali (fitosteroli), per lo piùsitosterolo ecampesterolo (frutta,mandorle,noci,anacardi, semi, ecc.);[42] un uovo contiene circa 200 mg di colesterolo. Nella dieta statunitense, l'apporto del colesterolo è mediamente così composto: 45÷50% carne e pesce, 30÷35% uova, 12÷15% latticini e 4÷6% condimenti grassi.[43]
Nel lume intestinale, al colesterolo della dieta si aggiungono gli 800–1400 mg/die di colesterolo endogeno provenienti dallabile, per un totale di 1000–1800 mg/die: 1/3 alimentare (colesterolo esogeno) e 2/3 biliare (colesterolo endogeno); a questipools andrebbe sommato quello proveniente dal TICE (vedi sopra) e una quantità imprecisata di colesterolo derivato dall'esfoliazione dell'epitelio intestinale, una notevole percentuale del quale non è tuttavia materialmente presente nel tratto enterico deputato all'assorbimento (duodeno e, in minor misura,digiuno).
La percentuale di colesterolo luminale assorbita dalla mucosa intestinale, a parità di contenuto dietetico, mostra una notevolissima variabilità individuale che oscilla tra il 25% e il 75%, attestandosi in media intorno al 50%.[44][45] L'assorbimento dei fitosteroli è invece del 5%-15%.[46] La percentuale assorbita è anche inversamente correlata con la quantità di colesterolo presente nel lume intestinale, sia nel caso di assunzione acuta (risposta a un'unica somministrazione),[47] sia in quello di assunzione cronica (risposta dopo somministrazione protratta per giorni);[48] la percentuale di assorbimento si riduce al 25÷30% quando il carico di colesterolo è grande: un apporto dietetico eccezionale di 3 g di colesterolo comporta un assorbimento di 1 g circa.[49] Un caso assolutamente insolito è stato quello di un individuo ultraottantenne che abitualmente consumava 25 uova giornaliere (circa 5 g/die di colesterolo) da almeno 15 anni: l'assorbimento di colesterolo era del 18%.[50]
La quota di colesterolo alimentare in forma esterificata (10÷15%) viene prima idrolizzata a colesterolo libero per opera dell'enzima colesterol-esterasi pancreatica. Per effetto degliacidi biliari e delle molecole lipidiche anfipatiche (monogliceridi,fosfolipidi,acidi grassi), il colesterolo libero penetra nellemicelle del lume intestinale, che ne consentono la solubilizzazione.[51] A differenza del colesterolo alimentare, che si trova, prima, in forma diemulsione e, poi, in presenza di acidi biliari, nelle micelle, il colesterolo endogeno giunge nel duodeno già in micelle rapidamente assorbibili. Nella forma micellare, il colesterolo viene in contatto con l'orletto a spazzola dell'epitelio intestinale, dal quale viene assorbito, per essere incorporato neichilomicroni, con i quali è immesso in circolo (70÷80% in forma esterificata) attraverso lalinfa.[43]
Hanno influenza sull’assorbimento del colesterolo anche la velocità del transito intestinale e la quantità degli steroli vegetali (in quanto questi competono sia per l'incorporazione nelle micelle sia per il trasporto neglienterociti) e dellefibre alimentari. Lamucina, che riveste la superficie luminale degli enterociti, potrebbe legare il colesterolo e facilitare il suo assorbimento, dal momento che i topi MUC1-/- (con deficit di mucina) presentano una riduzione del 50% dell’assorbimento del colesterolo.[52]
L'assorbimento del colesterolo neglienterociti avviene pertrasporto facilitato (energia-indipendente), nel quale sono coinvolte una serie di proteine di membrana, la cui relativa importanza deve ancora essere chiarita. Allo stato attuale sembra che i "recettori spazzini" (scavenger receptors) SR-B1 e CD36 siano coinvolti nel trasporto del colesterolo dallemicelle ai microdomini di membrana ricchi di colesterolo (dettiraft), ma il ruolo fondamentale è attribuito allaNiemann–Pick C1-like protein 1 (NPC1L1)[53][54] (bersaglio del farmacoezetimibe).
Secondo l'ipotesi più accreditata, NPC1L1 recluta il colesterolo nella membrana apicale, promuove la formazione di microdomini ricchi di colesterolo e, infine, ne determina l'endocitosi clatrina-dipendente verso ilreticolo endoplasmatico, dove il colesterolo viene esterificato per opera della acil-CoA-colesterol-aciltransferasi 2 (ACAT2).[55][56] La proteina NPC1L1 contiene sequenze che legano il colesterolo (SSD,sterol-sensing domains): l'attivazione di queste sequenze permette l'interazione di NPC1L1 con il complesso clatrina-proteina AP2, che è responsabile dell'endocitosi deiraft.[57][58][59] Una volta completato il trasporto, NPC1L1 viene ritrasferita sulla membrana plasmatica per iniziare un nuovo ciclo. Quando la concentrazione intracellulare di colesterolo è elevata, NPC1L1 rimane confinata nel reticolo endoplasmatico, il ciclo si interrompe e l'assorbimento di colesterolo si arresta. Grazie a questo meccanismo di controllo (feedback negativo), l'organismo è in grado di modulare la percentuale di colesterolo alimentare che viene assorbita.
La selettività dei sistemi di trasporto assicura un più elevato assorbimento del colesterolo rispetto ai fitosteroli, che sono molto poco assorbiti. Inoltre due proteine della membrana luminale degli enterociti sono preposte all'eliminazione delsurplus degli steroli assorbiti (sia colesterolo sia soprattutto sitosteroli): ABCG5 e ABCG8; la loro mutazione è causa della β-sitosterolemia.[51] Ne consegue che la concentrazione plasmatica dei fitosteroli è molto bassa (<1 mg/dL).[42] Non essendo i fitosteroli sintetizzati nell'organismo umano, i livelli di campesterolo sono utilizzati nella ricerca clinica comemarker dell'assorbimento intestinale degli steroli (sia pure con qualche riserva).[60][61]
Il colesterolo si forma dall'acetil-CoA. Nello stadio iniziale tre molecole di acetil-CoA vengono condensate per formare l'acido mevalonico che viene convertito in un'unità isoprenoide, l'isopentenil pirofosfato. Gliisoprenoidi sono una famiglia di composti le cui strutture sono costituite da unità diisoprene. Nel processo di biosintesi hanno successivamente luogo una serie di condensazioni che danno origine a catene isoprenoidi progressivamente più lunghe:geranil pirofosfato,farnesil pirofosfato,geranilgeranil pirofosfato e infinesqualene. Nelle ultime tappe, lo squalene si ciclizza formandolanosterolo, che è quindi convertito in colesterolo. La biosintesi di una molecola di colesterolo richiede energia (18ATP), 27NADPH e 11 O2; per questa ragione l'organismo si avvale dell'assorbimento del colesterolo alimentare.[17]
Nella prima tappa si ha la conversione dell'acetil-CoA inacido mevalonico. Prima, si ha la condensazione di due molecole di acetil-CoA per formareacetoacetil-CoA; quindi l'acetoacetil-CoA reagisce con un'altra molecola di acetil-CoA per formare3-idrossi-3-metilglutaril-CoA o HMG-CoA; quest'ultimo viene ridotto ad acido mevalonico dall'enzimaHMG-CoA reduttasi, l'enzima regolatore dell'intera biosintesi del colesterolo. Le prime due reazioni sono reversibili, mentre la terza è irreversibile e determina la velocità della biosintesi;
Nella seconda tappa si ha la formazione di unità isopreniche attivate (ricche di fosfato). Per prima cosa due gruppi fosfato(un pirofosfato) vengono aggiunti al mevalonato per trasferimento dall'ATP ( 3 molecole che vengono idrolizzate producendo 3ADP, un fosfato e un pirofosfato ) e si forma la prima unità isoprenica, il Δ3-isopentenil pirofosfato;. Successivamente per condensazione di due molecole di Δ3-isopentenil pirofosfato si produce il geranil pirofosfato che addiziona un'altra molecola di Δ3-isopentenil pirofosfato formando il farnesil pirofosfato.
Nella terza tappa per condensazione tra due molecole di farnesil pirofosfato, in cui vengono rilasciati i gruppi pirofosfato, si forma losqualene, un idrocarburo polinsaturo.
Nella quarta tappa lo squalene viene convertito in colesterolo. La molecola dello squalene, lineare, viene ciclizzata per formare illanosterolo. Il lanosterolo viene, infine, convertito in colesterolo, tramite spostamento o rimozione digruppi metilici.
L'enzima chiave (enzima regolatore) della sintesi del colesterolo è la 3-idrossi-3-metilglutaril-CoA-reduttasi (HMG-CoA reduttasi), presente nella membrana delreticolo endoplasmatico.
Relazione tra assorbimento e sintesi endogena di colesterolo, correlata a un introito di colesterolo tra 250-800 mg/die. L'aumento medio di 4,3 mg/kg di colesterolo assorbito dopo tale dieta si traduceva in una riduzione media della sintesi di colesterolo del 22%.
La biosintesi del colesterolo è regolata dalla concentrazione intracellulare di isoprenoidi, lanosterolo, colesterolo, ossisteroli e da alcuniormoni, in primo luogoinsulina eglucagone. Un'elevata concentrazione intracellulare di isoprenoidi (farnesil-pirofosfato) e di steroli (colesterolo e, soprattutto, lanosterolo) inibisce l'enzima HMG-CoA riduttasi, bloccando la biosintesi di nuovo colesterolo. In caso di carenza di colesterolo l'emivita dell'HMGCoA riduttasi è di oltre 12 ore, mentre nel caso opposto l'emivita è inferiore a 1 ora circa.[65] Anche ilcarciofo e l'aglio bloccano la sintesi del colesterolo per inibizione della HMG-CoA reduttasi; l'aglio inibisce anche la lanosterolo-14alfa-demetilasi.[66] L'insulina stimola la sintesi endogena di colesterolo, mentre ilglucagone la inibisce.[67][68][69]
Questi fattori di controllo creano un meccanismo difeedback negativo tra assorbimento intestinale e sintesi endogena di colesterolo: in questo modo la quantità di colesterolo sintetizzato è inversamente proporzionale alla quantità di colesterolo assunto con la dieta. Tuttavia l'efficienza del meccanismo difeedback varia ampiamente tra gli individui. Ad esempio, nel lavoro di McNamara, a cui si riferisce il grafico riportato a fianco, a fronte di un aumento del contenuto in colesterolo della dieta, gli individui cosiddetti compensatori mostravano una riduzione della sintesi del 26%, mentre per i soggetti non-compensatori la riduzione era del 12%; in questo studio i non-compensatori erano circa il 30% della popolazione esaminata.[48]
Basandosi suimarkers di assorbimento degli steroli (sitosterolo, campesterolo e colestanolo) e dimarkers di sintesi del colesterolo (derivati del lanosterolo, come latosterolo e desmosterolo), è stata proposta una classificazione degli individui in «alti assorbitori/bassi sintetizzatori» e «bassi assorbitori/alti sintetizzatori».[70][71] Hoenig (2006) ha proposto che il rapporto colestanolo/colesterolo venga utilizzato per classificare gli individui in 3 fenotipi: assorbitori (alto rapporto), sintetizzatori (basso rapporto) e fenotipo misto.[72] L'utilità pratica di questa classificazione, soprattutto alla luce di una possibile guida alla terapia ipocolesterolemizzante (ezetimibe vs statine), non è stata dimostrata.
Visto che il colesterolo, come tutti igrassi, non è solubile nelsangue, per il trasporto ematico deve essere "imballato" in complessi aggregati, sferici o discali, di trasporto (lipoproteine plasmatiche). Questi aggregati consistono essenzialmente di:
Metabolismo dei chilomicroni. CE, esteri del colesterolo. CETP, proteina di trasferimento degli esteri del colesterolo. PL, fosfolipidi. PLTP, proteina di trasferimento dei fosfolipidi. TG, trigliceridi.Metabolismo dell VLDL. L'apoE viene persa dalle IDL durante la lipolisi epatica operata dalla HL (lipasi epatica)
I chilomicroni sono prodotti dall'epitelio intestinale, durante la fase prandiale: il colesterolo e gli altri lipidi assorbiti vengono "assemblati", insieme ai lipidi neosintetizzati, con le apolipoproteine e secreti sotto forma di chilomicroni. Questi, in seguito all'idrolisi da parte dellalipoprotein-lipasi presente sulla superficie dellecellule endoteliali, cedono trigliceridi (in forma di acidi grassi eglicerolo) ai tessuti periferici e, come "chilomicroni rimanenti" ricchi di colesterolo, portano il loro contenuto al fegato.
Nelfegato, soprattutto durante ildigiuno, i lipidi vengono incorporati nelle VLDL, le quali vengono rilasciate nella circolazione sanguigna. Nel microcircolo, le VLDL sonoidrolizzate dalla lipoprotein-lipasi endoteliale, rilasciando gran parte del proprio contenuto di trigliceridi (che diffondono nei tessuti) e trasformandosi in IDL o particelle rimanenti. Le IDL sono quindi idrolizzate a livello epatico (lipasi epatica) e convertite in LDL, ricche di colesterolo.
In circolo, tra le diverse classi di lipoproteine avviene uno scambio di componenti sia lipidici sia proteici. In particolare, si verifica un trasferimento di trigliceridi dalle apoB-lipoproteine (VLDL, IDL, LDL) alle HDL e di colesterolo esterificato in direzione inversa per opera della proteina per il trasferimento degli esteri del colesterolo o CETP (cholesteryl ester transfer protein).
In corrispondenza deicapillari, le LDL fuoriescono dalla circolazione e, dopo aver attraversato lamatrice fondamentale deltessuto connettivo, raggiungono le celluleparenchimali, alla cui superficie si legano tramite l'interazione con il recettore per le LDL, e vengono trasportate nell'interno dellecellule, cedendo così il loro carico di colesterolo. Per evitare che le cellule siano sovraccaricate di colesterolo, i recettori LDLR sono soggetti a un meccanismo di controllo afeedback negativo, ovvero quando il contenuto di colesterolo libero nelle membrane cellulari diviene sovrabbondante, la sintesi dei recettori è soppressa.
Poiché il colesterolo in eccesso non può essere degradato nelle cellule, esso può essere immagazzinato nelcitoplasma come gocce di colesterolo esterificato oppure può essere trasportato come colesterolo libero nella membrana plasmatica, da dove viene trasferito alle HDL grazie all'intervento di alcune proteine di trasporto di membrana (ABCA1, ABCG1/G4) e del recettore SR-B1 (scavenger receptor B1). In questo modo, le HDL raccolgono il colesterolo libero in eccesso dai tessuti periferici, lo immagazzinano in forma di colesterolo esterificato (per effetto dell'enzima LCAT,Fosfatidilcolina-sterolo O-aciltransferasi) e lo trasportano al fegato (cosiddetto "trasporto inverso del colesterolo"), affinché possa essere eliminato con labile.[74].
Quando in medicina si parla di "colesterolo", non si intende il colesterolo inteso come sostanza chimica (si tratta di un'ambiguità semplificatoria), ma si parla delle lipoproteine plasmatiche che circolano nel sangue durante il digiuno: la relativa concentrazione si chiamacolesterolemia. La colesterolemia viene distinta in colesterolemia totale, LDL, non-HDL (colesterolo totale - HDL) e HDL: livelli elevati dei primi tre parametri sono considerati dannosi per la salute, mentre alla colesterolemia HDL è attribuito un ruolo protettivo. Il colesterolo non-HDL include VLDL, lDL e LDL; in generale i livelli plasmatici del colesterolo non-HDL corrispondono al valore delle LDL + 30mg/dL.[75]
I valori della colesterolemia dipendono da:
equilibrio tra assorbimento intestinale, sintesi endogena, eliminazione biliare del colesterolo e trasformazione del colesterolo inacidi biliari;
tempo di persistenza in circolo delle lipoproteine plasmatiche, che è funzione del loro metabolismo plasmatico, influenzato dall'azione di alcuni enzimi(LCAT, CETP), dalla degradazione per opera delle varie lipasi (lipoproteinlipasi, lipasi epatica, lipasi endoteliale), dall'esistenza di una moltitudine di varianti genetiche delle apolipoproteine e dalla rimozione dal plasma tramite i recettori specifici.
Grazie aglistudi epidemiologici è stato possibile attestare l'esistenza di una relazione positiva tra valori inappropriati (valori eccessivamente alti rispetto alrischio cardiovascolare globale) di colesterolemia totale e di colesterolemia LDL emalattie cardiovascolari (CV) su base ischemica. Le indagini sperimentali hanno chiarito che iltrait d'union tra colesterolemia e malattie CV ischemiche è costituito dall'accumulo dellelipoproteine plasmatiche nellaparete arteriosa: tale fenomeno dà l'avvio alla serie di reazioni che portano all'aterosclerosi e alla formazione delle placche aterosclerotiche (ateromi) nellearterie. Le placche, per effetto deifenomeni infiammatori possono ulcerarsi e così favorire la formazione di untrombo che può ostruire, più o meno completamente, l'arteria.
colesterolemia totale inferiore a 200 mg/dl (limiti più restrittivi sono suggeriti dalle varie linee guida, come quelle della Società Europea di Cardiologia, per i soggetti con piùfattori di rischio cardiovascolare)[78]
Numerosi studi epidemiologici (MRFIT, CARDIA, CHH, Progetto CUORE) hanno infatti dimostrato che, nella popolazione generale, la più bassa mortalità totale e cardiovascolare si registra negli individui con colesterolo totale <200 mg/dl,pressione arteriosa <120/80,indice di massa corporea (BMI) <25kg/m2, nonfumatori e nondiabetici.[79]
Fondamentale è anche la suddivisione tra frazione di colesterolo LDL e HDL: tanto più il rapporto è favorevole alla prima, tanto più alto è il rischio di malattie CV. Il rapporto ottimale colesterolo totale/HDL è non superiore a 5 per gli uomini e a 4,5 per le donne. L'unione dei due parametri (colesterolo LDL e rapporto colesterolo totale/HDL) consente una migliore predittività dei rischi di mortalità CV.[76]
Intervalli di riferimento per analisi del sangue associati a livelli normali e ottimali di HDL, LDL e colesterolo totale, espressi inconcentrazione massica emolare
Rappresentazione del processo di penetrazione delle LDL (in giallo) e di accumulo di colesterolo nella parete delle arterie (aterosclerosi)
L'ipercolesterolemia è una dislipidemia caratterizzata da un'elevata concentrazione plasmatica di colesterolo totale e LDL. Anche se è convenzione considerare elevati i valori che eccedono il 95º percentile di quelli della popolazione in esame, in questo caso la soglia per diagnosticare l'ipercolesterolemia è posta a 240 mg/dL a digiuno da 12 ore.[79] Tuttavia, come esposto sopra, i valori desiderabili di colesterolemia mutano a seconda del rischio CV globale.
L'ipercolesterolemia può presentarsi in forma primaria, come ipercolesterolemia familiare (causata da mutazioni del recettore LDL), come altre forme familiari monogeniche (es. mutazioni dell'apolipoproteina apoB-100) o nella più comune forma poligenica (dovuta alla combinazione di fattori dietetici e fattori genetici);[80] l'ipercolesterolemia è spesso secondaria, associata ad altre malattie endocrine e metaboliche, come ildiabete mellito di tipo 2, lasindrome metabolica o le malattie dellatiroide. Come altre malattie delmetabolismo dei lipidi, l'ipercolesterolemia implica un rischio elevato diaterosclerosi.
I parametri metabolici caratteristici dell'ipercolesterolemia sono:
colesterolo totale elevato
lipoproteine a bassa densità (LDL) alte
lipoproteine a bassissima densità (VLDL) normali o elevate
beta-lipoproteine alte
trigliceridi normali o elevati.
Clinicamente l'ipercolesterolemia familiare (FH) si manifesta con ipercolesterolemia totale molto elevata (300÷1 000 mg/dL) e alti livelli di LDL,xantomi,tendinosi,xantelasmi earcus lipoides corneae (alone intorno allapupilla).
L'ipocolesterolemia è identificata da una concentrazione di colesterolo plasmatico totale inferiore al 5º percentile della popolazione di riferimento. I livelli di colesterolo che definiscono l'ipocolesterolemia variano, a seconda della popolazione presa in esame, tra <120 mg/dL e <160 mg/dL.[81]
Sulla base di un criterio eziologico si distinguono forme primitive (familiari e no), su base genetica, e forme secondarie, causate da: malattie concomitanti, qualimalassorbimento intestinale,ipertiroidismo,insufficienza epatica grave,neoplasie maligne, malattie infettive acute o croniche (sepsi,tubercolosi), alcuneanemie croniche;malnutrizione; condizioni critiche mediche e chirurgiche (politraumatizzati, grandi interventi chirurgici). La comparsa e il progressivo aggravamento dell'ipocolesterolemia nei pazienti critici hanno un significato prognostico sfavorevole.[81]
Basi razionali della terapia ipocolesterolemizzante
Tenendo presente quanto illustrato nel paragrafo del metabolismo del colesterolo, i farmaci ipocolesterolemizzanti possono essere raggruppati in classi sulla base del principalestep metabolico bersaglio della loro azione. Una possibile classificazione, ispirata con qualche modifica a quella proposta da Rzman e Monostory nel 2010[82], potrebbe essere la seguente.
Vi appartiene l'ezetimibe. L'ezetimibe inibisce di oltre il 50% l'assorbimento del colesterolo presente nel lume dell'intestino tenue, legandosi alla proteinaNPC1L1 e inibendo il trasporto degli steroli (colesterolo e fitosteroli) neglienterociti. Ne consegue una ridotta incorporazione di colesterolo neichilomicroni e, quindi, un minore apporto di colesterolo al fegato in forma di chilomicroniremnants. Questo minor apporto di colesterolo induce l’espressione dei geni epatici che regolano sia la sintesi endogena del colesterolo, sia soprattutto quella dei recettori per le LDL. Quest’ultimo effetto promuove la captazione epatica delle LDL plasmatiche. Come risultato, inmonoterapia (10 mg/die), l'ezetimibe riduce del 15÷20% la concentrazione plasmatica del colesterolo LDL (LDL-C) e di oltre il 40% le concentrazioni dicampesterolo esitosterolo.[83][84]
Vi fanno parte lestatine che si sono rivelate i farmaci più efficaci nel trattamento dell'ipercolesterolemia, sia in termini di riduzione della colesterolemia sia di diminuzione degli eventi cardiovascolari, fatali e no: sono i farmaci di prima scelta per la terapia dell'ipercolesterolemia.[85] Nel gruppo sono compresi anche altri farmaci che inibiscono la sintesi del colesterolo agendo, rispetto alle statine, più a monte (inibitori dell'ACL,ATP citrate lyase quali l'acido bempedoico)[86] o più a valle (ad esempio inibitori della squalene-sintetasi, ancora in fase di studio)[82][87][88] nella via biosintetica del colesterolo. Lestatine sono inibitori competitivi dell'enzimaHMG-CoA reduttasi, da cui dipende non solo la sintesi del colesterolo, ma anche quella diisoprenoidi,dolicolo (un poli-isoprenoide) eubiquinone (o coenzima Q10). Il principale sito di azione delle statine è il fegato. Le statine permettono una riduzione di LDL-C fino al 50% circa.[89] Le azioni terapeutiche delle statine possono essere attribuite principalmente alla riduzione del colesterolo intra- ed extra-cellulare e degli isoprenoidifarnesil pirofosfato egeranilgeranil pirofosfato. Alla ridotta sintesi di ubiquinone e dolicolo,isopentenil pirofosfato e isoprenoidi sono probabilmente dovuti gli effetti tossici delle statine.[90][91] L'effetto ipocolesterolemizzante delle statine è dovuto all'inibizione della sintesi endogena del colesterolo. La riduzione del colesterolo intracellulare che ne consegue attiva i geni dei recettori LDL e ciò comporta una maggiore captazione cellulare delle LDL plasmatiche: il risultato è la riduzione della colesterolemia. Gli effetti della riduzione del colesterolo intracellulare sono dipendenti dall'attivazione delfattore di trascrizione genica, SREBP-2, che viene controllato dalla concentrazione cellulare di colesterolo. SREBP-2 attiva i geni dei recettori LDL e di alcuni enzimi liposintetici (in primisHMG-CoA-reduttasi);[89] nell'uomo prevale nettamente il primo effetto, mentre nel topo è maggiore il secondo: l'induzione compensatoria dell'HMG-CoA-reduttasi neiratti risulta in un aumento della sintesi di colesterolo, che depotenzia l'effetto ipocolesterolemizzante delle statine.
Il riso rosso fermentato (il cui colore è legato all'azione della muffaMonascus purpureus) presenta delle significative proprietà di riduzione del colesterolo endogeno: con la fermentazione, il lievito produce lamonacolina K, che presenta una struttura simile allalovastatina. Si tratta di un vero e proprionutraceutico.[92]
Inibitori della produzione epatica delle lipoproteine plasmatiche
Includono nuovi farmaci che agiscono sulla fase di assemblaggio delle lipoproteine.[93] Il mipomersen (Kynamro) è unoligonucleotide antisenso (AON,antisense oligonucleotide) per l'ApoB100: un frammento di RNA messaggero che interferisce con la normale sintesi delle apoproteine B100. Mipomersen riduce la produzione di lipoproteine ApoB100, senza bloccare completamente l'assemblaggio delle VLDL nel fegato; LDL-C si riduce del 25÷28%.[94] Lalomitapide (Juxtapid e Lojuxta) inibisce la proteina MTP (microsomal triglyceride transfer protein), che permette l'assemblaggio delle lipoproteine nel reticolo endoplasmatico degli epatociti e degli enterociti. L'inibizione della produzione delle VLDL consente di abbassare i livelli delle LDL che da queste hanno origine.[95][96] Lojuxta riduce del 40% circa sia il colesterolo LDL sia i trigliceridi.[97] Entrambi i farmaci sono associati a un possibile rischio disteatosi epatica per accumulo di trigliceridi negli epatociti, quale effetto della loro mancata incorporazione e secrezione con le VLDL, ma questo pericolo è minore nel caso di mipomersen.[98]
Farmaci interferenti con il metabolismo delle lipoproteine plasmatiche
Comprendono i farmaci ipocolesterolemizzanti che intervengono sul metabolismo plasmatico delle lipoproteine. I rappresentanti più importanti di questo raggruppamento sono gli inibitori della CETP (cholesteryl ester transfer protein) e gli inibitori dellaPCSK9 (Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9). I primi bloccano il trasferimento degli esteri del colesterolo dalle HDL alle altre lipoproteine plasmatiche e hanno come effetto la riduzione di LDL-C e l'aumento di HDL-C. Tre di questi farmaci (torcetrapib, evacetrapib e dalcetrapib) hanno dato risultati deludenti, un quarto (anacetrapib) si è rivelato promettente in un grande trial, riducendo LDL-C del 40%, aumentando HDL-C del 100% circa e diminuendo l'incidenza di eventi coronarici (-9%).[99][100] I secondi sono costituiti daanticorpi monoclonali che bloccano l'attività della PCSK9, proteina che agisce comechaperone, presente principalmente nel fegato (ma anche nell'intestino e nelrene). In condizioni fisiologiche la PCSK9, una volta liberata in forma attiva nell'ambiente extracellulare, si lega al recettore delle LDL e ne promuove la degradazione neilisosomi: di conseguenza viene impedita la rimozione epatica delle LDL dal plasma. L'inibizione della PCSK9 da parte dievolocumab,alirocumab e bococizumab riduce LDL-C di circa il 60%.[101][102]
Sono rappresentati dai farmacisequestranti gli acidi biliari:colestiramina,colestipolo ecolesevelam.[104][105] Si tratta diresine a scambio anionico che non vengono assorbite dall'intestino, ma che nel lume enterico legano i sali biliari impedendone il riassorbimento nel tratto terminale dell'ileo. Questi composti si presentano come voluminosi polimeri che scambiano i loroanioni, soprattutto ilcloruro (Cl-), con gli acidi biliari. La perdita di questi ultimi nelle feci, stimola a livello epatico la conversione del colesterolo in acidi biliari; la conseguente deplezione intracellulare di colesterolo induce una maggiore espressione dei recettori per le LDL, con il risultato di abbassare i livelli plasmatici di LDL-C del 10÷20% circa. Le resine a scambio ionico legano anche le vitamine liposolubili (vitamine A,D,E eK), per cui possono causare deficit vitaminico.
Ipocolesterolemizzanti contarget principale nelle HDL
Tra i farmaci ipocolesterolemizzanti laniacina (o acido nicotinico) si impone come il farmaco più efficace per aumentare i livelli delle HDL.[106] La niacina e i farmaci derivati (acipimox) inibiscono la produzione epatica di VLDL e innalzano i livelli delle HDL.[107] L'effetto sulle VLDL è legato all'inibizione della sintesi di trigliceridi nel fegato attraverso due meccanismi principali: inibizione dellalipolisi neltessuto adiposo, che causa un minor apporto diacidi grassi al fegato, e blocco diretto nel fegato dell'enzima DGAT-2 (diacylglycerol acyltransferase 2), enzima regolatore della sintesi dei trigliceridi. La carenza di trigliceridi nelreticolo endoplasmatico degliepatociti provoca la degradazione delle apoproteine B100, cosicché risulta ostacolata la formazione delle VLDL. L'aumento della concentrazione del colesterolo HDL è determinata soprattutto dal minore trasferimento di esteri del colesterolo dalle HDL alle VLDL e alle LDL. Alte dosi di niacina (2 g) abbassano LDL-C del 10÷25% e trigliceridi del 20÷50%, aumentano le HDL del 15÷35% e diminuiscono il rischio di eventi coronarici.[108][109]
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^(EN) M.W. King, S. Marchesini,Lipid digestion and Lipoproteins, suthemedicalbiochemistrypage.org, 21 novembre 2008.URL consultato il 25 novembre 2008.
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