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Ichinoloni sono farmaci ad uso locale e sistemico di origine sintetica introdotti nell'uso clinico dalla fine deglianni cinquanta. Un gruppo di ricerca, durante la sintesi dellaclorochina, isolò un composto chinolonico, avente proprietà antibatterica. Nell'uso comune vengono definitiantibiotici ma, in senso stretto, non potrebbero essere inclusi in questa classe perché non sono molecole di origine naturale ma solo di sintesi, quindi possono essere definiti chemioterapici.
La maggior parte dei chinoloni utilizzati correntemente in medicina appartengono ad un sottogruppo chiamatofluorochinoloni, che si distinguono per la presenza di una sostituzione sull'anello chinolinico al carbonio in posizione 6 con un atomo difluoro.
A seconda del loro spettro d'azione e del loro sito d'azione, vengono divisi in appartenenti a:
Le proprietà acido-base influenzano in modo significativo l'azione dei chinoloni, il loro uso sistemico o locale e la loro farmacocinetica (volume di distribuzione, biodisponibilità, emivita).
Prendiamo ad esempio l'acido nalidissico, nell'immagine in alto: l'unico gruppo ionizzabile è il gruppo carbossilico -COOH, che ha proprietà acide. Questo gruppo, al pH del sangue, sarà in forma deprotonata, quindi nella forma anionica COO-. Di norma, anioni e cationi hanno bassissima tendenza a passare le membrane cellulari, poiché hanno un certo grado di idrofilia. Pertanto, vista questa proprietà, l'acido nalidissico è usato come disinfettante ad azione locale.
Un altro esempio è la ciprofloxacina: presenta sempre il gruppo acido -COOH ma ha anche un gruppo amminico sull'anello laterale, con proprietà basiche. A pH fisiologico entrambi i gruppi saranno ionizzati, e quindi non vi sarà una carica prevalente sull'altra: è quindi unozwitterione e può permeare senza alcun problema le membrane cellulare ed è ben assorbita. Per questo motivo i chinoloni di 2ª generazione hanno ampia azione sistemica e ottime caratteristiche farmacocinetiche.
Quindi, in generale, le proprietà acido base sono da tenere in considerazione per determinare la quantità di farmaco che esplica la sua azione terapeutica anche perché influenza il grado di idrofilia e lipofilia.
I chinoloni sonobattericidi, ovvero uccidono il batterio su cui stanno agendo (quindi non sonobatteriostatici).
Tutti i composti chinolonici inibiscono l'azione di due enzimi appartenenti alla classe delle topoisomerasi, ovvero l'enzima girasi e la topoisomerasi IV; entrambi sono coinvolti nell'isomerizzazione spaziale dell'elica del DNA (DNA girasi) e nel mantenimento della separazione tra il filamento stampo e il filamento inerte nel processo di replicazione batterica. La DNA-girasi o la topoisomerasi IV tagliano il doppio filamento di DNA circolare, rompendolo grazie ad un attacco nucleofilo sull'ossidrile tirosinico del ponte diesterico, lo avvolgono in senso levogiro e poi risaldano il filamento.
Nei batteriGram positivi interagisce specificamente con la topoisomerasi IV che separa i due filamenti di DNA nella fase di replicazione.
Questienzimi sono presenti sia nellecellule batteriche che in quelle di tutti i mammiferi. Il basso grado di tossicità di queste molecole deriva dal fatto che quest'ultime hanno un'affinità molto maggiore per le topoisomerasi batteriche rispetto alle topoisomerasi umane, quindi in sostanza agiranno solo sulle cellule batteriche e non su quelle umane.
A causa del loro meccanismo d'azione, i fluorochinoloni sono utili nel trattamento di patologie causate da Gram+, Gram-, Chlamidye, Ricketsie ed alcuni Mycoplasmi (eccetto M. bovis e M. hyopneumoniae). È utile nel trattamento di patologie a carattere zoonosico, come la brucellosi.
I fluorochinoloni non devono essere utilizzati né in bambini sotto i 12 anni di età, né in cani di piccola stazza, né in gatti sotto gli 8 mesi di età, né in cani di grossa stazza sotto i 13-14 mesi di età; questo perché le suddette molecole presentano una notevole tossicità verso la cartilagine di accrescimento (diafisaria ed epifisaria), provocandone la prematura ossificazione. In medicina veterinaria l'utilizzo di queste molecole in animali troppo giovani può portare a dover sacrificare l'animale.È opportuno evitare la somministrazione contemporaneamente ateofillina o altri farmaci utili in diffusi processi infettivi.
I chinoloni sono inibitori di un emoproteina dettaCYP1A2 e quindi rallentano la metabolizzazione di molecole o farmaci substrato di questo citocromo.
Questi tipi di antibiotico formano sali poco solubili con ionimagnesio,ferro,calcio,zinco ealluminio. L'assunzione dei sali di questi metalli diminuisce labiodisponibilità orale dello stesso antibiotico. Vanno dunque evitati, durante il periodo di trattamento, latticini, integratori a basi di sali di magnesio e in particolare antiacidi a base di alluminio e magnesio. Se l'assunzione di antiacidi è sotto controllo medico, la dose di antiacido va assunta almeno 3-4 ore prima dell'uso dell'antibiotico.
Capostipite è l'acido nalidixico, appartenente alla I generazione: usato solo contro infezioni urinarie di sicura origine batterica di tipoGram negativo; ha azioneantipiretica paragonabile all'acido acetilsalicilico. Laposologia prevede somministrazione iniziale di 4g al dì, in dosi suddivise per due settimane, pervia orale; poi 2g al dì. Vi sono anche acido pipemidico, acido oxolinico, cinoxacina, enoxacina e flumechina.
Grazie ad un derivato piridopirimidinico dell'acido nalidixico, cioè l'acido pipemidico, i chinoloni di II generazione sono attivi sui batteri del genere Pseudomonas. L'acido pipemidico è difatti circa 10 volte più potente dell'acido nalidissico e richiede dosaggi molto inferiori, come 800 mg/die.
Studi successivi hanno portato all'introduzione di unatomo difluoro alcarbonio 6, che conferisce allamolecola importanti caratteristiche:
Raramente si verificano reazioniallergiche eshock anafilattici; inoltre, non inducono resistenza neibatteri attraverso iplasmidi. Tra lemolecole appartenenti a questa classe, laciprofloxacina è la più attiva mentre l'ofloxacina ha la migliorefarmacocinetica.
In questi derivati di sintesi, oltre all'atomo difluoro in 6, l'aggiunta di un sostituenteeterociclico in posizione 7 migliora la farmacocinetica e amplia lo spettro anche aiGram positivi. Importante è stata anche la sostituzione sull'atomo diazoto 1 del gruppo etilico con un gruppo ciclopropilico.
La resistenza ai chinoloni è dovuta principalmente a:
Un recente studio[1] ha evidenziato la possibile connessione causale tra l'assunzione per via sistemica di fluorochinoloni e l'insorgenza dineuropatie periferiche, tra le quali anche laSindrome di Guillain-Barré, che costituisce una sindrome neurologica spesso invalidante e, in alcuni casi, persino letale. In particolare, lo studio riporta come su 46.257 segnalazioni di eventi avversi determinati dall'assunzione di fluorochinoloni, vi siano stati complessivamente 539 casi di neuropatia periferica, con una incidenza del 9% per i casi di Sindrome di Guillain-Barré.
Uno studio del 1997[2] condotto presso l'Università di Vienna segnala che i fluorochinoloni ciprofloxacina e ofloxacina potrebbero avere degli effetti dannosi sulla cartilagine umana. I risultati degli esperimenti condotti hanno mostrato, in vitro, una condrotossicità sulla cartilagine umana (necrosi dei condrociti verificata al microscopio elettronico).
Possono verificarsitendiniti (inclusa la possibilità di rottura spontanea del tendine di Achille, anche a distanza di mesi dall'interruzione della terapia con fluorochinoloni).
disturbi gastroenterici; rari effetti psicostimolanti (interferiscono con la trasmissione delGABA e dell'adenosina) con possibili convulsioni; prolungamento deltratto QT all'elettrocardiogramma che si traduce in un aumentato rischio di aritmie.
In medicina veterinaria si sta rivalutando, a livello internazionale, l'utilizzo dei fluorochinoloni negli animali da reddito a causa del notevole sviluppo di forme di resistenza nell'uomo.[senza fonte]
Sono un insieme di sintomi che possono comparire anche tempo dopo la dismissione del chinolone o del fluorochinolone e possono perdurare anche a tempo indeterminato risultando in alcuni casi irreversibili. Devono perdurare per 30 giorni o più.[3]
Tra questi sintomi compaiono:
-Danni al sistema nervoso centrale (convulsioni, tremori, alterazioni dello stato mentale, effetti psichiatrici tra cui psicosi, pseudotumor cerebri) sembrano dovuti allaneurotossicità dei fluorochinoloni e all'inibizione del recettore GABA A e all'attivazione del recettore NMDA
-Rottura dei tendini/tendiniti (Boxed warning aggiunto nel 2008)[4][5][6][7][8][9][10][11][12][13][14][15][16][17][18][19][20]
-Neuropatia periferica (rilevata nel 2004, aggiunta la possibilità di irreversibilità nel 2013)[21]
-Esacerbazione della miastenia grave
-Prolungamento dell'intervallo QT e torsioni di punta
-Fototossicità
-Reazioni di ipersensibilità (anche fatali)
Risultano quindi coinvolti i sistemi:
-Muscoloscheletrico[4][16][22]
-Neuropsichiatrico
-Sistema nervoso periferico[21]
-I sensi
-Pelle
-Cardiovascolare
Sono state avviate anche cause legali.[25]
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