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Iβ-bloccanti sono una classe difarmaci con azione bloccante deirecettori β-adrenergici. A questa classe appartengono sia farmaci che bloccano in maniera non selettiva tutti i recettori β-adrenergici, sia altri che possono bloccare selettivamente uno dei tre tipi di recettori β: recettori β1, β2 e β3.I β-bloccanti vengono utilizzati principalmente comeantiaritmici, comeantipertensivi e antianginosi. Proteggono il cuore dagli effetticatecolaminergici tossici, portando alladownregulation dei recettori β.
Precedentemente erano controindicati nellainsufficienza cardiaca per i loro effettiinotropo-negativi, ma da diversi studi si è rilevato che i β-bloccanti senza attivitàsimpaticomimetica intrinseca migliorano l'insufficienza cardiaca e ne riducono lamortalità del 65%. Potendo comunque aggravare lo scompenso, occorre sorvegliare adeguatamente il paziente.
Nelsistema adrenergico esistono recettori di tipo α e di tipo β. Gli alfa si dividono in e α1 e α2, attivi in funzione della quantità di catecolamine liberate.
Nelcuore sono localizzati prevalentemente recettori β1, mentre neibronchi β2. Anche gli α sono presenti nel cuore, ma prevalgono comunque i β. A livello delventricolo, in particolare, si trova un rapporto β1/β2 di 4:1 (inatrio il rapporto è superiore). Questo rapporto nel ventricolo si modifica in situazioni patologiche, potendo diventare 3:2.
Lanoradrenalina è più affine ai recettori α, il che porta a un aumento delle resistenze periferiche e della pressione, colte dai barocettori che compensano abbassando la frequenza cardiaca. L'adrenalina invece agisce in egual modo su α e β, portando a un aumento della frequenza cardiaca e diminuzione delle resistenze periferiche.
Nei polmoni i recettori β2 induconobroncodilatazione: i β-bloccanti a questo livello danno infatti l'effetto dellabroncocostrizione.
La stimolazione adrenergica inducevasocostrizione a livello della cute, ad opera soprattutto degli α1 evasodilatazione ad opera dei β2.
Nel cuore la contrazione scaturisce dall'aumento della concentrazione diioni calcio. La quantità del calcio dipende dallaconduttanza dei canali, modulata dai processi difosforilazione. Questi sono favoriti dall'aumento delcAMP, che induce l'attivazione dellaproteina chinasi A (PKA), che fosforila i canali del calcio. Il cAMP è in grado di agire direttamente sulle cellule cronotrope del seno attraverso l'attivazione di un canale responsabile della correntefunny, ovvero delpacemaker, aumentandola.
I recettori β aumentano la forza di contrazione, mentre nei tessuti di conduzione aumentano la frequenza di scaricapacemaker e la conduttività del segnale elettrico (effetto batmotropo positivo).
I recettori β a livello del muscolo liscio facilitano il rilassamento. Infatti stimolando il cAMP, si attiva la proteinchinasi A che forsforila lachinasi della catena leggera della miosina (MYLK) inattivandola.
I β-bloccanti hanno attività anti-ipertensiva, effetti polmonari, effetti metabolici. Gli effetti funzionali potenzialmente utili sono la riduzione dellafrequenza cardiaca, la riduzione del consumo di ossigeno, la riduzione degliacidi grassi e dellostress ossidativo, l'attività antiaritmica. Effetti biologici da tenere in considerazione sono la riduzione dell'apoptosi dei miocardiociti, dell'aggregazione piastrinica, della rottura delleplacche aterosclerotiche, della proliferazione delle cellulemuscolari lisce vasali.
Il cuore è sottoposto a stimolazionesimpatica da parte dell'adrenalina, eparasimpatica da parte dell'acetilcolina, che svolge azione opposta. L'adrenalina aumenta la forza di contrazione e la velocità di conduzione cardiaca; se si bloccano i recettori β si perdono gli effetti simpatici e prevalgono i parasimpatici: effetto inotropo-negativo,lusitropo,cronotropo-negativo, riduzione della velocità diconduzione. L'attività anti-ischemica si ha in quanto deprimendo l'attività cardiaca si riesce a ridurre il consumo d'ossigeno.
L'attività anti-ipertensiva si manifesta con la riduzione dellagittata, delsistema renina-angiotensina e dell'attività suicentri vasomotori. La stimolazione cronica del sistema adrenergico si traduce inipertrofia, patologica per il cuore; un'inibizione di recettori β pertanto riduce il lavoro cardiaco, portando a un miglioramento della struttura con riduzione del ventricolo di sinistra e aumento dellafrazione di eiezione, nonostante sia stata ridotta la forza di contrazione.
Gli effetti vascolari invece dipendono dal tipo di selettività che il farmaco presenta, e dai tipi di recettori presenti nel letto vascolare (β1 o β2).
| Effetti cardiaci Blocco β1 | Effetti renali Blocco β1 | Effetti vascolari Blocco β1 e β2 |
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A livello cardiovascolare:bradicardia,blocco atrioventricolare,fenomeno di Raynaud.
A livello metabolico: mascheramento dei sintomi diipoglicemia.
A livello polmonare: aumento delle resistenze delle vie aeree.
A livello nervoso: affaticamento, cefalea, alterazioni del sonno, aggravamento dell'impotenza.
A livello renale: riduzione del flusso renale.
I β-bloccanti si classificano in tre generazioni:
La selettività β1 è utile per salvaguardare il sistema bronchiale: negli asmatici non si usano i β-bloccanti, nei pazienti con BPCO i β1 selettivi.
Nell'insufficienza cardiaca, con ladownregolation dei β1 e con i recettori β2 più presenti a livello superficiale, è invece preferibile un farmaco non selettivo.
Gli stabilizzatori di membrana (esempio: Sotalolo) interferiscono col funzionamento dei canali del sodio; ciò comporta una riduzione dell'eccitabilità, riduzione della soglia di attivazione e della velocità di conduzione, tutte proprietà antiaritmiche.
I farmaci di terza generazione hanno proprietà vasodilatatorie, dovute a vari meccanismi: produzione diNO, azione β2, azione α1, interferenze con canali del calcio, modulazione delle correnti del potassio iperpolarizzanti.
I cardioselettivi hanno effetto minore sui recettori β2, non sono però completamente cardiospecifici. Sono preferiti nei pazienti diabetici e con turbe della circolazione periferica.
I farmaci idrosolubili non oltrepassano labarriera emato-encefalica, causando meno effetti collaterali a livello centrale, come ad esempio disturbi del sonno.
Vengono usati peripertensione,angina,infarto miocardico,aritmie,scompenso cardiaco,tireotossicosi,cefalea, e altri usi.
È raccomandato l'uso di farmaci di classi I. Il razionale nell'utilizzo di questi si basa sul fatto che riducono le dimensioni dell'infarto, riducono l'insorgenza di aritmie, riducono ildolore, riducono lamortalità, riducono lamorte improvvisa.
Anche in questo caso si utilizzano farmaci β-bloccanti di classe I, perché riducono la frequenza cardiaca. Tale prevenzione è migliore nei pazienti ad alto rischio.
In fase acuta le evidenze di efficacia non sono realmente così evidenti, al contrario nell'uso cronico dove è utile nel controllo dell'ischemia stabile, per la prevenzione dell'infarto. Meno forti invece i dati sulla sopravvivenza.
Nell'insufficienza cardiaca l'organismo attua una serie di risposte compensatorie per far lavorare maggiormente il cuore, che alla lunga possono peggiorare il quadro. A lungo termine la somministrazione di β-bloccanti diventa utile per alcune categorie d'insufficienza: la riduzione del consumo d'ossigeno provocata dalla riduzione della frequenza e della gittata cardiaca, si traduce in un effetto trofico sul cuore.
L'uso dei β-bloccanti è consigliato soprattutto per learitmie sopraventricolari. Gli effetti che si ottengono sono:
Il farmaco va sospeso in modo graduale per ovviare al fenomeno diadattamento che segue l'uso cronico dei β-bloccanti.
Alla brusca sospensione di alcuni di essi può avere la cosiddetta “ipertensione di rimbalzo”: questo è molto meno frequente con β-bloccanti aventi azione di agonismo parziale e/o non selettiva (ad es.propranololo,pindololo).
Si sconsiglia l'uso in concomitanza conasma, anomalie atrioventricolari, insufficienza cardiaca severa scompensata,diabete insulino-resistente,impotenza,depressione.
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