Le informazioni riportate non sono consigli medici e potrebbero non essere accurate. I contenuti hanno solo fine illustrativo e non sostituiscono il parere medico:leggi le avvertenze.| Aloperidolo | |
|---|---|
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| NomeIUPAC | |
| 4-[4-(4-clorofenil)-4 idrossipiperidin-1-il]-1-(4-fluorofenil)-butan-1-one | |
| Caratteristiche generali | |
| Formula bruta omolecolare | C21H23ClFNO2 |
| Massa molecolare (u) | 375,9 g/mol |
| Numero CAS | 52-86-8 |
| Numero EINECS | 200-155-6 |
| Codice ATC | N05AD01 |
| PubChem | 3559 |
| DrugBank | DBDB00502 |
| SMILES | C1CN(CCC1(C2=CC=C(C=C2)Cl)O)CCCC(=O)C3=CC=C(C=C3)F |
| Dati farmacologici | |
| Categoria farmacoterapeutica | Neurolettico |
| Dati farmacocinetici | |
| Biodisponibilità | 60 - 70% |
| Metabolismo | epatico |
| Emivita | 12 - 36 ore |
| Escrezione | Biliare e renale |
| Indicazioni di sicurezza | |
| Simboli di rischio chimico | |
  | |
| pericolo | |
| Frasi H | 301-315-317-319-335-361 |
| Consigli P | 261-280-281-301+310-305+351+338[1] |
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L'aloperidolo è unfarmacoantipsicotico di prima generazione (tipico) ad alta potenza ed è uno dei farmaci antipsicotici più utilizzati in tutto il mondo[2] ed è il capostipite della famiglia deibutirrofenoni, i più diffusiantipsicotici tipici.È dotato di effetto antidelirante,sedativo eantiemetico. È il farmaco antidelirante e antiallucinatorio per eccellenza. È venduto con i nomi commerciali diSerenase,Haldol,Bioperidolo,Brotopon,Dozic,Duraperidol.
È stato scoperto inBelgio nel 1958 daPaul Janssen (medico e ricercatore farmaceutico) durante alcune ricerche sugliantidolorifici derivanti dall'oppio. Usato nei pazienti psichiatrici per trattare l'agitazione psicomotoria, si rivelò un potente antipsicotico a dosi di molto inferiori a quelle dellaclorpromazina, e divenne uno dei farmaci più utilizzati inpsichiatria.
Sebbene l'aloperidolo abbia dimostrato attività farmacologica su diversi recettori nel cervello,[3] esercita il suo effetto antipsicotico attraverso una forte antagonizzazione del recettore delladopamina (principalmenteD2), in particolare nei sistemi mesolimbico e mesocorticale del cervello. L'aloperidolo è indicato per il trattamento delle manifestazioni di diversi disturbi psicotici, inclusa laschizofrenia, lapsicosi acuta, lasindrome di Tourette e altri gravi stati comportamentali.[4] Viene anche utilizzatooff-label per il trattamento della corea associata allamalattia di Huntington e per il trattamento deisinghiozzi intrattabili in quanto è un potenteantiemetico. Farmaci che antagonizzano la dopamina come l'aloperidolo sono ritenuti migliorare i sintomi psicotici e gli stati causati da una produzione eccessiva di dopamina, come la schizofrenia, che si ipotizza sia causata da uno stato iperdopaminergico nelsistema limbico del cervello.[5]
L'uso degli antipsicotici di prima generazione (come l'aloperidolo) è considerato molto efficace per la gestione dei sintomi "positivi" della schizofrenia, tra cuiallucinazioni, udire voci, aggressività/ostilità,disturbi del linguaggio disorganizzato eagitazione psicomotoria. Tuttavia, questa classe di farmaci è limitata dallo sviluppo di disturbi del movimento causati dal blocco della dopamina, come ilparkinsonismo indotto da farmaci, l'acatisia, ladistonia, ladiscinesia tardiva, nonché da altri effetti collaterali comesedazione, aumento di peso e modifiche dellaprolattina. Sebbene ci siano studi di alta qualità limitati che confrontano l'aloperidolo con antipsicotici di prima generazione a potenza inferiore comeclorpromazina,zuclopentixolo, flufenazina e metotrimeprazina, l'aloperidolo di solito mostra il minor numero di effetti collaterali in questa classe, ma mostra una maggiore propensione a causare sintomi extrapiramidali (EPS).[6][3][7] Questi altri antipsicotici a bassa potenza sono limitati dalla loro minore affinità per i recettori della dopamina, il che richiede un dosaggio più elevato per trattare efficacemente i sintomi della schizofrenia. Inoltre, bloccano molti recettori diversi dal bersaglio primario (recettori della dopamina), comerecettori colinergici o istaminergici, con conseguente maggiore incidenza di effetti collaterali come sedazione, aumento di peso eipotensione.[4]
L'ottimale efficacia clinica degli antipsicotici, come l'aloperidolo, è associata al raggiungimento di un blocco dei recettori D2 cerebrali compreso tra il 60% e l'80%.[5]
Sebbene il meccanismo preciso non sia completamente compreso, si è constatato che l'aloperidolo inibisce gli effetti della dopamina e ne aumenta la conversione. Rispetto alla dopamina stessa, gli antipsicotici tradizionali, come il l'aloperidolo, si legano in maniera più stabile al recettore della dopamina D2, con una dissociazione inferiore. Si ritiene che ci sia un blocco competitivo dei recettori post-sinaptici della dopamina (D2) nel cervello, interrompendo la trasmissione dopaminergica e portando al sollievo dei sintomi allucinatori e delle delusioni tipiche della psicosi. Il farmaco agisce principalmente sui recettori D2, ma ha anche un certo effetto sui recettori 5-HT2 e α1, con effetti trascurabili sui recettori della dopamina D1. Inoltre, il farmaco blocca anche irecettori α-adrenergici delsistema autonomo.[8][4]
L'attività antagonistica dei recettori della dopamina D2 nella zona trigger chemorecettiva (CTZ) del cervello conferisce al farmaco la sua azione antiemetica. Tra i tre recettori D2-like, soltanto il recettore D2 viene bloccato dai farmaci antipsicotici in relazione alla loro efficacia clinica.
Le evidenze cliniche ottenute tramiteimaging cerebrale indicano che l'aloperidolo rimane fortemente legato ai recettori della dopamina D2 negli esseri umani sottoposti a duescansioni PET separate da 24 ore. Un effetto collaterale comune di questo farmaco è lo sviluppo di sintomi extrapiramidali (EPS), dovuto all'alto grado di affinità tra esso e il recettore della dopamina D2.[8]
A causa del rischio di sintomi extrapiramidali indesiderati e talvolta persistenti, sono stati scoperti e sviluppati farmaci antipsicotici più recenti. L'ipotesi di una rapida dissociazione dei farmaci dai recettori della dopamina D2 offre una spiegazione plausibile per il miglior profilo degli EPS negli antipsicotici atipici come ilrisperidone. Ciò è anche coerente con la teoria di una minore affinità dei recettori D2 per tali farmaci. Come precedentemente menzionato, l'aloperidolo si lega con maggiore affinità al recettore della dopamina, aumentando il rischio di sintomi extrapiramidali, pertanto dovrebbe essere utilizzato solo quando strettamente necessario.[8]
L'aloperidolo è un composto altamentelipofilo e viene ampiamente metabolizzato nell'organismo umano, il che può causare una grande variabilità interindividuale nella suafarmacocinetica.[9]
Studi hanno riscontrato una vasta variazione nei valori farmacocinetici dell'aloperidolo somministrato pervia orale, con un tempo di raggiungimento dellaconcentrazione plasmatica massima (tmax) riportato tra 1,7 e 6,1 ore, unaemivita (t1⁄2) tra 14,5 e 36,7 ore e un'area sotto la curva (AUC) di 43,73 µg/L•h [intervallo 14,89-120,96 µg/L•h]. L'aloperidolo viene maggiormente assorbito dal tratto gastrointestinale quando assunto per via orale, tuttavia, il suo assorbimento sistemico di primo passaggio riduce labiodisponibilità orale al 40-75%.[9]
Dopo somministrazioneintramuscolare, il tempo per raggiungere la concentrazione plasmatica massima (tmax) è di 20 minuti nei soggetti sani o 33,8 minuti nei pazienti affetti daschizofrenia, con una emivita media di 20,7 ore. La biodisponibilità dopo somministrazione intramuscolare è maggiore rispetto a quella orale.[9]
L'uso di aloperidolo decanoato (la formulazione per il trattamento a lungo termine) in olio di sesamo porta al rilascio graduale del farmaco con effetti prolungati. Le concentrazioni plasmatiche di aloperidolo aumentano gradualmente, raggiungendo il picco dopo circa 6 giorni dall'iniezione, con un'emivita apparente di circa 21 giorni. Le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario vengono raggiunte dopo la terza o quarta dose.[4]
L'aloperidolo subisce un ampio processo di metabolizzazione nel fegato, con una quantità di soli circa l'1% della dose somministrata che viene escreta inalterata tramite l'urina.[9]
Nell'uomo, si verificano diverse trasformazioni biotransformative dell'aloperidolo, che danno luogo a vari metaboliti, tra cui l'acido p-fluorobenzoilpropionico, la 4-(4-clorofenil)-4-idrossipiperidina, l'aloperidolo ridotto, i metaboliti piridinici e l'aloperidolo glucuronide. Nei pazienti psichiatrici trattati regolarmente con aloperidolo, la concentrazione più elevata di metaboliti nel plasma è rappresentata dall'aloperidolo glucuronide, seguito, in ordine decrescente, dall'aloperidolo invariato, dall'aloperidolo ridotto e dall'aloperidolo glucuronide ridotto.[4]
Si ritiene che il farmaco venga principalmente metabolizzato attraverso il processo di N-dealchilazione ossidativa dell'azoto piperidinico, che dà origine ad acidi fluorofenilcarbonici e metaboliti piperidinici (che sembrano non avere attività farmacologica). Inoltre, si verifica una riduzione del gruppo carbonilico butirofenone a carbinolo, che porta alla formazione dell'idrossialoperidolo.[4]
Gli enzimi coinvolti nella biotrasformazione dell'aloperidolo includono il citocromo P450 (CYP), in particolare il CYP3A4 e il CYP2D6, nonché la carbonyl reduttasi e gli enzimi uridina di-fosfoglucosio glucuronosiltransferasi. La maggior parte della clearance epatica intrinseca dell'aloperidolo avviene tramite la glucuronidazione, seguita dalla riduzione dell'aloperidolo a forma ridotta e dall'ossidazione mediata dal CYP.[4]
Gli studi in vitro sulla disposizione mediata dal citocromo hanno dimostrato che ilCYP3A4 sembra essere l'isoforma predominante dell'enzima responsabile della metabolizzazione dell'aloperidolo negli esseri umani. La velocità di eliminazione intrinseca dell'ossidazione inversa dell'aloperidolo ridotto al composto madre, dell'N-dealchilazione ossidativa e della formazione del piridinio è simile. Ciò suggerisce che lo stesso sistema enzimatico sia coinvolto in queste tre reazioni metaboliche.[4]
Gli studi sul metabolismo dell'aloperidolo condotti sugli esseri umani hanno evidenziato che la glucuronidazione dell'aloperidolo contribuisce al 50-60% della sua biotrasformazione, mentre circa il 23% è attribuibile alla via di riduzione. Il restante 20-30% del metabolismo dell'aloperidolo avviene attraverso l'N-dealchilazione e la formazione del piridinio.[9]
Negli studi effettuati tramite tecnica di radiomarcatura, circa il 30% del valore di radioattività viene rilevato escreto nelle urine dopo una singola somministrazione orale di aloperidolo marcato con isotopocarbonio-14, mentre l'18% viene escreto nelle urine come glucuronide di aloperidolo, dimostrando che il glucuronide di aloperidolo è un importante metabolita presente nelle urine e nel plasma.[9]
Dopo l'amministrazioneintravenosa, è stato osservato che la clearance plasmatica o sierica dell'aloperidolo varia tra 0,39 e 0,708 L/h/kg (equivalente a 6,5-11,8 ml/min/kg). Nel caso della somministrazione per via orale, la clearance è stata misurata a 141,65 L/h (con un intervallo compreso tra 41,34 e 335,80 L/h).[9]
La clearance dell'aloperidolo dopo somministrazione extravascolare si situa nell'intervallo compreso tra 0,9 e 1,5 L/h/kg, ma è importante notare che questa velocità può essere ridotta nei soggetti con una bassa attività dell'enzimaCYP2D6. Tale ridotta attività del CYP2D6 può comportare un aumento delle concentrazioni di aloperidolo nel corpo. È stato stimato che la variabilità intersoggettiva (espressa come coefficiente di variazione percentuale) nella clearance dell'aloperidolo è del 44%, basandosi su un'analisi farmacocinetica su una popolazione di pazienti affetti da schizofrenia.[10]
Da evidenze scientifiche, risulta che i polimorfismi genetici del CYP2D6 rappresentano un fattore rilevante nella variabilità interindividuale della farmacocinetica dell'aloperidolo, il quale potrebbe influenzare sia la risposta terapeutica che l'incidenza degli effetti avversi.[9]
I principali effetti collaterali sono:
Come altri farmaci antipsicotici anche l'aloperidolo potrebbe provocare raramente lasindrome neurolettica maligna (SNM), un gruppo di sintomi potenzialmente mortale caratterizzato da febbre elevata, rigidità muscolare,acinesia, elevati livelli dicreatinfosfochinasi (CPK) sierica, disturbi neurovegetativi (irregolarità del polso e dellapressione arteriosa, sudorazione, tachicardia, aritmie), alterazioni dello stato dicoscienza che possono progredire fino alcoma. Può provocare anche glaucoma ad angolo chiuso.
In uno studio suimacachi, a cui è stato somministrato aloperidolo eolanzapina, è stata riportata una riduzione del volume cerebrale con la perdita parziale delle funzioni cognitive, con sintomi vicini a quelli della demenza.[11][12] Larisonanza magnetica nucleare permette di visualizzare concretamente i cambiamenti irreversibili nel cervello dovuti all'assunzione di neurolettici, in particolare l'aloperidolo.[13]
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