Trypanosoma brucei | |
|---|---|
| Penyakit | Penyakit tidur dananimal trypanosomiasis(en) |
| Taksonomi | |
| Superkerajaan | Eukaryota |
| Kerajaan | Protozoa |
| Filum | Euglenozoa |
| Kelas | Kinetoplastea |
| Ordo | Trypanosomatida |
| Famili | Trypanosomatidae |
| Genus | Trypanosoma |
| Spesies | Trypanosoma brucei |
Trypanosoma brucei merupakan spesiesprotozoakinetoplastida yang bersifat parasitik. Parasit ini menyebabkan penyakit pada hewan vertebrata, termasuk manusia, yang ditularkan melalui vektor, yaitulalat tsetse diAfrika Sub-Sahara. Pada manusia,T. brucei menyebabkantripanosomiasis Afrika atau penyakit tidur. Pada hewan,T. brucei menyebabkan tripanosomiasis hewan.T. brucei ditemukan pada tahun 1894 oleh SirDavid Bruce kemudian nama ilmiahnya diberikan pada tahun 1899.[1][2]
T. brucei dapat dikelompokkan menjadi tiga subspesies, yaituT. b. brucei,T. b. gambiense, danT. b. rhodesiense.[3] SubspesiesT. b. brucei merupakan parasit bagi vertebrata nonmanusia, sedangkanT. b. gambiense danT. b. rhodesiense diketahui merupakan parasit bagi manusia.[4] Sebagai tambahan, berdasarkan analisis genetik,T. equiperdum danT. evansi diketahui berevolusi dari parasit yang sangat mirip denganT. b. brucei sehingga dianggap sebagai anggotakladbrucei. Meskipun secara historis kedua spesies tersebut tidak dianggap sebagai subspesiesT. brucei karena terdapat perbedaan cara penularan dan presentasi klinis serta terdapat peristiwa hilangnya DNA kinetoplas.[5]
T. brucei ditransmisikan pada inang mamalia melaluivektorserangga, yaitu berbagai spesies lalat tsetse. Transmisi terjadi melalui gigitan lalat selama mengisap darah. Selama siklus hidupnya, parasit akan mengalami perubahan morfologis yang kompleks saat mereka berpindah dari serangga menuju inang mamalia. Secara umum, terdapat dua bentuk hidup dariT. brucei, yaitubentuk prosiklik pada usus bagian tengah dari lalat tsetse danbentuk aliran darah pada aliran darah inang mamalia. Bentuk aliran darah dariT. brucei terkenal dengan protein permukaan selnya sebab pada bentuk tersebut parasit akan menghasilkan berbagai varian dariglikoprotein permukaan sehingga memiliki variasi antigenik yang luar biasa. Variasiantigenik ini memungkinkan parasit untuk menghindar darisistem imun adaptif inang secara terus-menerus sehingga mampu menimbulkan infeksi kronis.T. brucei merupakan satu dari sedikit patogen yang dapat melewatisawar darah otak.[6] Pengembangan terapi obat baru sangat diperlukan untuk mengatasi penyakit akibat infeksiT. brucei karena pengobatan yang ada pada saat ini masih dapat menimbulkan efek samping yang parah sehingga berakibat fatal bagi pasien.[7]
T. brucei terdiri dari beberapa subspesies, antara lain:
T. brucei memiliki struktur berupasel eukariotik uniseluler dengan panjang 8 hingga 50 μm.T. brucei memiliki tubuh memanjang yang berbentuk ramping dan meruncing. Membran selnya (disebut pelikel) membungkus berbagai organel sel, termasuknukleus,mitokondria,retikulum endoplasma,aparatus Golgi, danribosom. Selain itu, terdapat organel khusus yang disebut dengan kinetoplas. Organel ini tersusun dari banyak struktur DNA melingkar (yang bersama-sama membentuk cakramDNA mitokondria[11]) dan berada pada sebuah mitokondria besar. Kinetoplas terletak di dekat badan basal. Dari badan basal tersebut, muncul sebuahflagela yang melintas menuju ujung anterior. Flagela menempel pada membran di sepanjang permukaan badan sel sehingga membentuk semacam membran yang bergelombang. Ujung flagela yang bebas hanya berada di bagian akhir anterior.[12] Permukaan sel daribloodstream form memiliki lapisan padat yang terdiri dari glikoprotein permukaan varian (variant surface glycoprotein (VSG)). Selanjutnya, lapisan tersebut akan digantikan oleh lapisanprocyclins dengan kepadatan yang sama ketika parasit berdiferensiasi menjadi bentuk prosiklik di usus bagian tengah lalat tsetse.[13]
Trypanosomatids memiliki beberapa jenis morfologi yang berbeda. Dua jenis morfologi berupa epimastigote dan trypomastigote dimiliki olehTrypanosoma brucei pada berbagai tahap di siklus hidupnya:[12]
Flagela trypanosome terdiri dari aksonem khusus yang terletak sejajar dengan batang paraflagellar dan struktur kisi protein yang khas untuk kinetoplastida, euglenoida sertadinoflagellata.
Mikrotubulus dari aksonem flagela memiliki susunan normal berupa 9 + 2 dan diorientasikan dengan tanda + di ujung anterior serta - di badan basal. Struktur sitoskeletal meluas dari badan basal ke kinetoplas. Flagel terikat pada sitoskeleton dari badan sel utama oleh empat mikrotubulus khusus yang tersusun sejajar dan searah dengan tubulin flagela.
Flagela memiliki dua fungsi, yaitu sebagai alat gerak dengan cara berosilasi di sepanjang flagela yang menempel pada badan sel serta sebagai alat penempelan pada usus lalat selama fase prosiklik.[14]
Infeksi terjadi ketika vektor lalat tsetse menggigit inang mamalia. Lalat tersebut akan menyuntikkan trypomastigote metasiklik ke dalam jaringan kulit. Trypomastigote memasukisistem limfatik dan juga ke aliran darah. Awalnya, trypomastigote berbentuk pendek dan gemuk tetapi ketika berada di dalam aliran darah, trypomastigote akan tumbuh sehingga memiliki bentuk yang panjang dan ramping. Bentuk trypomastigote tersebut mampu membuatnya menembus endotel pembuluh darah serta menyerang jaringan ekstravaskular, termasuksistem saraf pusat (SSP).[14] Kemudian terjadi replikasi denganpembelahan biner yang menghasilkan sel anak berbentuk pendek dan gemuk kembali.[15][16] Terkadang, hewan liar dapat terinfeksi oleh lalat tsetse dan mereka bertindak pula sebagai reservoir. Pada hewan ini, infeksi trypomastigote tidak akan menghasilkan penyakit, tetapi parasit tersebut tetap hidup dan masih dapat ditularkan kembali ke inang normal.[15]
Trypomastigote pendek dan gemuk diambil kembali oleh lalat tsetse selama menghisap darah. Trypomastigote memasuki usus bagian tengah lalat sehingga terjadi perubahan menuju trypomastigote prosiklik. Bentuk prosiklik dapat dengan cepat membelah sehingga menjadi epimastigotes. Epimastigotes bermigrasi dari usus kekelenjar ludah melalui proventrikulus sehingga terjadi penempelan pada epitel kelenjar ludah. Di dalam kelenjar ludah tersebut, beberapa parasit dapat terlepas dan mengalami transformasi menjadi trypomastigote yang pendek dan gemuk. Kemudian terjadi perubahan lanjutan sehingga menjadi trypomastigote metasiklik infektif. Saat terjadi gigitan, bentuk trypomastigote metasiklik akan disuntikkan kembali ke inang mamalia bersamaan dengan air liur lalat. Perkembangan yang lengkap dariT. brucei di dalam lalat membutuhkan waktu sekitar 20 hari.[15][16]
ReproduksiT. brucei tidak dapat dibandingkan dengan kebanyakan sel eukariotik. Hal ini disebabkan karena membran inti dariT. brucei tetap utuh dan kromosom tidak memadat selama mitosis. Tidak sepertisentrosom pada kebanyakan sel eukariotik, badan basal tidak berperan dalam pengorganisasian spindel dan justru terlibat dalam pembelahan kinetoplas. Peristiwa reproduksiT. brucei, yaitu sebagai berikut:[12]
Pada tahun 1980-an, analisis DNA terhadap tahap perkembangan dariT. brucei mulai menunjukkan bahwa trypomastigote dalam lalat tsetse mengalami fase reproduksi seksual berupameiosis.[17] Tetapi fase tersebut tidak selalu diperlukan untuk siklus hidup yang lengkap.[18] Selanjutnya pada tahun 2011, keberadaan protein khusus meiosis mulai teridentifikasi.[19] Kemudian pada tahun 2014, gamet haploid (sel anak yang diproduksi setelah meiosis) berhasil ditemukan. Gamet haploid dari trypomastigote dapat berinteraksi satu sama lain melalui flagela. Setelah itu, dapat terjadi peristiwa fusi sel (proses ini disebut dengansyngamy).[20][21] Jadi, selain pembelahan biner,T. brucei juga dapat berkembang biak dengan cara reproduksi seksual. Secara umum, trypanosome termasuk ke dalam supergrupExcavata dan merupakan salah satu garis keturunan paling awal di antara eukariota.[22] Penemuan reproduksi seksual padaT. brucei mendukung hipotesis bahwa meiosis dan reproduksi seksual merupakan ciri leluhur eukariota.[23]
Vektor seranggaT. brucei merupakan spesies lalat tsetse yang berbeda (genusGlossina). Vektor utama dariT. b. gambiense yang menyebabkan penyakit tidur di Afrika Barat, yaituG. palpalis,G. tachinoides, danG. fuscipes. Sedangkan vektor utama dariT. b. rhodesiense yang menyebabkan penyakit tidur di Afrika Timur, yaituG. morsitans,G. pallidipes, danG. swynnertoni. Sementara itu, tripanosomiasis hewan ditularkan oleh beberapa spesiesGlossina.[24]
Dalam tahap infeksi lanjutan dariT. brucei pada inang mamalia, parasit ternyata dapat bermigrasi dari aliran darah menuju getah bening hingga cairan serebrospinal. Invasi jaringan tersebut menyebabkan terjadinya penyakit tidur.[15]
Selain transmisi melalui lalat tsetse,T. brucei juga dapat ditransmisikan antar mamalia melalui pertukaran cairan tubuh, misalnya transfusi darah dan kontak seksual. Walaupun sebetulnya transmisi tersebut bersifat jarang.[25][26]
Trypanosoma brucei gambiense berevolusi dari satu nenek moyang sekitar 10.000 tahun yang lalu.T. b. gambiense berevolusi secara aseksual dan genomnya menunjukkan efek Meselson. Efek Meselson menunjukkan suatu fenomena ketika dua alel, atau salinan gen, dalam individu yang diploid aseksual berevolusi secara independen satu sama lain sehingga menjadi semakin berbeda dari waktu ke waktu.[27]
Secara genotipe dan fenotipe, terdapat dua kolompok berbeda dari dua subpopulasiT. b. gambiense. Kelompok 2 diketahui memiliki kemiripan yang lebih tinggi denganT. b. brucei dibandingkan kelompok 1.[28]
KeseluruhanT. b. gambiense memiliki resistensi terhadap lisis yang diakibatkan oleh komponen serum berupa faktor litik trypanosome (TLF) pada inang mamalia. TLF terdiri dari dua jenis, yaitu TLF-1 dan TLF-2. Kelompok 1T. b.gambiense mampu menghindari penyerapan partikel TLF, sedangkan kelompok 2 mampu menetralisir efek dari TLF.[29]
Sementara itu, resistensi dariT. b. rhodesiense sangat bergantung pada ekspresi gen terkait resistensi serum atau SRA (serum resistance associated).[30] Gen ini tidak ditemukan padaT. b. gambiense.[31]
GenomT. brucei terdiri atas:[32]
Sebagian besargen diketahui berada pada kromosom besar, sedangkan mini-kromosom hanya membawa genVSG (variant surface glycoprotein).
Selain itu, mitokondria juga mengandung genom yang ditemukan terkondensasi dalam kinetoplas. Kinetoplas merupakan suatu fitur unik yang terdapat pada protozoa kinetoplastid. Kinetoplas dan badan basalflagel saling terkait satu sama lain melalui struktur sitoskeletal.
Permukaan trypanosome ditutupi oleh lapisan padat berupa glikoprotein permukaan varian (VSG) sebanyak 5 x 106 molekul.[33] Lapisan ini memungkinkan populasiT. brucei yang menginfeksi mamalia untuk dapat terus-menerus menghindarisistem imun inang sehingga dapat menyebabkan terjadinya infeksi kronis. VSG sangatimunogenik sehingga terjadi peningkatan respon imun terhadap lapisan VSG spesifik. Hal ini dapat membunuh trypanosome yang mengekspresikan varian tersebut dengan cepat. Eliminasi trypanosome yang dimediasi olehantibodi juga dapat diamatisecara in vitro dengan ujilisis yangdimediasi komplemen. Namun dengan setiap kejadianpembelahan sel pada trypanosome, terdapat kemungkinan bahwa salah satu atau kedua keturunannya akan memperbaharui ekspresi untuk mengubah VSG yang sedang diekspresikan. Frekuensi pengubahan ekspresi VSG telah diukur dan tercatat sekitar 0,1% di setiap pembelahan.[34] Karena populasiT. brucei dapat mencapai jumlah sekitar 1011 sel di dalam suatu inang,[35] maka laju pengubahan ekspresi yang cepat tersebut dapat memastikan bahwa populasi parasit memiliki keragaman yang tinggi.[36][37] Dikarenakan respon dari sistem imun inang terhadap VSG tertentu tidak berkembang secara langsung, maka beberapa parasit akan beralih ke varian VSG yang berbeda secara antigen sehingga dapat terus berkembang biak untuk melanjutkan infeksi. Efek klinis dari siklus ini, yaitu terbentuknya 'gelombang' parasitemia (trypanosome dalam darah) yang terjadi secara berturut-turut.[33]
Ekspresi genVSG terjadi melalui sejumlah mekanisme yang belum sepenuhnya dipahami.[38] VSG yang diekspresikan dapat dialihkan atau diubah dengan dua cara. Pertama, VSG akan mengaktifkan situs ekspresi yang berbeda sehingga dapat menyebabkan perubahan pengekspresianVSG di situs tersebut. Kedua, genVSG tersebut diubah dari situs aktif menuju varian yang berbeda. Genom mengandung ratusan bahkan ribuan genVSG, baik pada mini-kromosom maupun pada bagian berulang ('array') yang terdapat di dalam kromosom. Gen tersebut ditranskripsikan secarasilent, biasanya dengan bagian yang dihilangkan atau kodon stop prematur, tetapi penting dalam evolusi gen VSG yang baru. Diperkirakan hingga 10% dari genomT. brucei terdiri dari genVSG ataupseudogen. Diduga salah satu dari gen ini dapat dipindahkan ke situs aktif melaluirekombinasi untuk dapat diekspresikan.[39] Mekanismesilencing pada genVSG sebagian besar disebabkan oleh efek dari varianhiston H3.V dan H4.V. Histon tersebut menyebabkan perubahan pada struktur genomT. brucei sehingga mengakibatkan pengurangan ekspresi. GenVSG biasanya terletak di daerah subtelomerik kromosom yang membuatnya lebih mudah untuk dibungkam (silenced) saat tidak digunakan.[40][41]
Trypanosoma brucei brucei (serta spesies terkait, sepertiT. equiperdum danT. evansi) tidak menginfeksi manusia karena rentan terhadap sistem imun bawaan berupa faktor 'trypanolytic' yang terdapat dalam serum beberapa primata, termasuk manusia. Faktortrypanolytic ini telah diidentifikasi sebagai dua kompleks serum, yaitu TLF-1 dan TLF-2. Keduanya mengandung protein Hpr (haptoglobin-related protein) dan apolipoprotein L1 (ApoL1). TLF-1 merupakan anggota dari famili partikellipoprotein densitas tinggi, sedangkan TLF-2 merupakan kompleks pengikat protein serum.[42][43] Komponen protein TLF-1, yaitu protein Hpr, ApoL1, dan apolipoprotein A-1 (apoA-1). Ketiga protein ini terko-lokalisasi dalam partikel berbentuk bundar yang mengandung fosfolipid dan kolesterol. Komponen protein TLF-2 meliputi IgM dan apolipoprotein A-1 (apoA-1).
Faktortrypanolytic hanya ditemukan pada beberapa spesies, antara lain manusia,gorila,mandril,babun, danmangabey hitam. Hal ini disebabkan karena Hpr dan ApoL1 merupakan suatu keunikan bagi primata.[44]
Subspesies yang bersifat infektif pada manusia, yaituT. b. gambiense danT. b. rhodesiense telah mengembangkan suatu mekanisme untuk melawan faktortrypanolytic tersebut.
ApoL1 merupakan anggota dari enam famili gen, yaitu ApoL1-6. ApoL1 muncul melalui duplikasi tandem. Protein ini umumnya terlibat dalam apoptosis sel inang atau kematian autofagik.[45] ApoL1 telah diidentifikasi sebagai komponen toksik yang terlibat dalam proses trypanolisis.[46] Secara umum, gen ApoL telah menjadi subjek evolusi selektif yang mungkin terkait dengan resistensi terhadap patogen.[47]
Gen pengkode ApoL1 ditemukan di bagian lengan panjang kromosom 22 (22q12.3). Varian dari gen ini yang disebut dengan G1 dan G2 memberikan perlindungan terhadap infeksiT. b. rhodesiense.[48]
Gen pengkode ApoL1 mengkodekan protein sebanyak 383 residu termasuk peptida sinyal khas sebanyak 12 residu asam amino.[49] ApoL1 memiliki domain pembentuk pori membran yang secara fungsional mirip dengan kolisin (suatu jenis bakteriosin) pada bakteri.[50] Domain pembentuk pori diapit olehmembrane-addressing domain. Domain-domain tersebut diperlukan untuk mengeliminasi parasit.
Dalam ginjal, ApoL1 ditemukan padapodosit di glomerulus, epitel tubular proksimal, dan endotel arteriol.[51] ApoL1 memiliki afinitas tinggi terhadap asam fosfatidat dan kardiolipin serta dapat diinduksi olehinterferon gamma danfaktor nekrosis tumor-alfa.[52]
Hpr memiliki kemiripan sebanyak 91% denganhaptoglobin (Hp) yang merupakan protein serum fase akut. Hpr memiliki afinitas tinggi terhadaphemoglobin (Hb). Ketika Hb dilepaskan dari eritrosit yang mengalami hemolisis intravaskular, haptoglobin (Hp) akan membentuk kompleks dengan Hb. Selanjutnya, kompleks tersebut dikeluarkan dari peredaran darah oleh reseptor CD163. Berbeda dengan Hp-Hb, kompleks Hpr-Hb tidak mengikat CD163 dan konsentrasi serum Hpr tampaknya tidak terpengaruh oleh hemolisis.
Asosiasi Hpr dengan hemoglobin memungkinkan pengikatan dan serapan TLF-1 menuju kantong flagela trypanosome melalui reseptor TbHpHbR (trypanosome haptoglobin-hemoglobin).[53] TLF-2 kemudian memasuki trypanosome secara independen melalui TbHpHbR.[53] Serapan TLF-1 ditingkatkan dalam kadar haptoglobin rendah sebab Hpr akan berkompetisi dengan Hp untuk mengikat hemoglobin bebas dalam serum. Namun demikian, ketiadaan haptoglobin diasosiasikan dengan penurunan tingkat eliminasi parasit oleh serum.[54]
TbHpHbR akan membentuk struktur berupa tiga bundel heliks yang memanjang dengan membran kecil di bagian kepala distal.[55] Protein ini meluas di atas lapisan VSG yang mengelilingi parasit.
Langkah pertama dalam mekanisme eliminasi parasit, yaitu pengikatan TLF ke reseptor berafinitas tinggi, yaitu TbHpHbR yang terletak dalam kantong flagela parasit.[53][56] TLF yang terikat tersebut akan diendositosis melalui vesikula berlapis kemudian diantar kelisosom parasit. ApoL1 merupakan faktor letal utama dalam TLF yang dapat mengeliminasi trypanosome setelah masuk ke dalam membran endosom / lisosom.[46] Partikel TLF-1 yang mengandung ApoL1 diantar ke lisosom. ApoL1 diaktifkan oleh perubahan konformasi yang dimediasi pH. Secara spesifik, setelah fusi dengan lisosom, terjadi penurunan pH dari 7 menjadi 5 sehingga menginduksi perubahan konformasi dalammembrane-addressing domain ApoL1. Perubahan konformasi ini menyebabkan engsel pada jembatan garam terbuka. Selanjutnya terjadi pelepasan ApoL1 dari partikel HDL menuju membran lisosom. Protein ApoL1 kemudian menciptakan pori-pori anionik di membran yang dapat menyebabkan depolarisasi membran, masuknyaklorida secara terus menerus, dan pembengkakan osmotik pada lisosom. Hal ini menyebabkanlisosom pecah sehingga parasit dapat mengalami kematian.[57]
Trypanosoma brucei gambiense menyebabkan 97% kasus penyakit tidur pada manusia. Resistensi terhadap ApoL1 dimediasi oleh ß-sheet hidrofobik dari glikoprotein spesifik padaT. b.gambiense. Hal ini dapat mencegah toksisitas APOL1 dan menyebabkan pengerasan membran saat berinteraksi dengan lipid.[58] Faktor lain yang berkontribusi dalam resistensiT. b. gambiense, yaitu perubahan aktivitas protease sistein yang menyebabkan berkurangnya spesifisitas terhadap ApoL1 dan adanya inaktivasi TbHpHbR karena terdapat substitusileusin menjadiserin (L210S) pada kodon 210.[58][59]
Trypanosoma brucei rhodesiense memiliki mekanisme resistensi yang berbeda denganT. b. gambiense karena bergantung padaserum resistance associated protein (SRA). SRA merupakan versi terpotong dari VSG.[60] Protein SRA sebagian besar terlokalisasi pada vesikula sitoplasmik kecil di antara kantong flagela dan nukleus. PadaT. b. rhodesiense, TLF akan diarahkan menuju SRA yang mengandung endosom, tetapi terdapat beberapa perdebatan yang menyatakan bahwa keberadaan SRA tetap di lisosom.[46][61] SRA kemudian berikatan dengan ApoL1 melalui interaksi melingkar pada domain SRA-ApoL1 saat berada dalam lisosom trypanosome.[46] Interaksi ini mencegah pelepasan protein ApoL1 sehingga lisis lisosom hingga kematian parasit tidak akan terjadi.
Babun diketahui merupakan primata yang memiliki kekebalan terhadapTrypanosoma brucei rhodesiense. Gen ApoL1 yang terdapat pada babun memiliki perbedaan dengan gen yang terdapat pada manusia. Perbedaan gen ApoL1 terletak dalam beberapa hal, diantaranya dua lisin yang terletak di dekat ujung C sehingga hal tersebut mampu mencegah ApoL1 mengikat SRA (serum resistance associated protein).[62] Secara eksperimental, mutasi yang memungkinkan ApoL1 terlindungi dari netralisasi oleh SRA telah terbukti dapat memberikan aktivitastrypanolytic padaT. b. rhodesiense.[30] Secara umum, mutasi ini ternyata memiliki kemiripan dengan mutasi yang ditemukan pada babun. Selain itu, mutasi tersebut juga menyerupai mutasi alami yang terkait dengan penyakit ginjal sehingga memberikan perlindungan pula bagi manusia terhadapT. b. rhodesiense.[48]
|date= (bantuan)|date= (bantuan)|date= (bantuan)|date= (bantuan)
.PMID 22460639. Periksa nilai tanggal di:|date= (bantuan)Pemeliharaan CS1: Format PMC (link)|date= (bantuan)|date= (bantuan).PMID 23059119. Periksa nilai tanggal di:|date= (bantuan)Pemeliharaan CS1: Format PMC (link)|date= (bantuan).PMID 29626111. Pemeliharaan CS1: Format PMC (link).PMID 24931043. Periksa nilai tanggal di:|date= (bantuan)Pemeliharaan CS1: Format PMC (link).PMID 3461475. Pemeliharaan CS1: Format PMC (link).PMID 21321215. Pemeliharaan CS1: Format PMC (link).PMID 24388851. Periksa nilai tanggal di:|date= (bantuan)Pemeliharaan CS1: Format PMC (link).PMID 24559099. Pemeliharaan CS1: Format PMC (link).PMID 19237557. Pemeliharaan CS1: Format PMC (link).PMID 18663385. Pemeliharaan CS1: Format PMC (link)|date= (bantuan).PMID 26809473. Pemeliharaan CS1: Format PMC (link)|date= (bantuan).PMID 21909441. Pemeliharaan CS1: Format PMC (link).PMID 19997494. Pemeliharaan CS1: Format PMC (link)|date= (bantuan).PMID 22954210. Periksa nilai tanggal di:|date= (bantuan)Pemeliharaan CS1: Format PMC (link).PMID 23853603. Pemeliharaan CS1: Format PMC (link).PMID 25814582. Pemeliharaan CS1: Format PMC (link)|date= (bantuan)|date= (bantuan).PMID 30333624. Periksa nilai tanggal di:|date= (bantuan)Pemeliharaan CS1: Format PMC (link).PMID 10085035. Periksa nilai tanggal di:|date= (bantuan)Pemeliharaan CS1: Format PMC (link)|date= (bantuan)|date= (bantuan)|date= (bantuan).PMID 19299565. Pemeliharaan CS1: Format PMC (link).PMID 20647424. Pemeliharaan CS1: Format PMC (link).PMID 21997392. Periksa nilai tanggal di:|date= (bantuan)Pemeliharaan CS1: Format PMC (link).PMID 18927493. Pemeliharaan CS1: Format PMC (link).PMID 17360487. Pemeliharaan CS1: Format PMC (link).PMID 23319650. Pemeliharaan CS1: Format PMC (link)|date= (bantuan)|date= (bantuan).PMID 23637606. Pemeliharaan CS1: Format PMC (link)|date= (bantuan)|date= (bantuan).PMID 19858474. Pemeliharaan CS1: Format PMC (link)
Media tentangTrypanosoma brucei di Wikimedia Commons