Sungai Ular dimulai di Dataran Tinggi Dua Samudera dekat perbatasan selatanTaman Nasional Yellowstone, sekitar 9.200 kaki (2.800 m) di atas permukaan laut diPegunungan Rocky Wyoming.[1] Dari sana, ia mengalir ke barat lalu ke selatan menujuTaman Nasional Grand Teton, tempat ia mengalir keDanau Jackson, sebuah danau glasial alami yang diperbesar oleh Bendungan Danau Jackson. Mengalir ke selatan melalui lembah pegununganJackson Hole, yang terletak di antaraPegunungan Teton (ke barat) dan Pegunungan Gros Ventre. Di bawah kota Jackson membentuk Ngarai Sungai Ular di Wyoming, berbelok ke barat dan menyeberang keIdaho, di mana Bendungan Palisades membentuk Waduk Palisades. Dari sana mengalir ke barat laut melalui Swan Valley untuk bergabung dengan Henrys Fork di dataran aluvial dekatRexburg.[2] Henrys Fork kadang-kadang disebut "Garpu Utara" dari Sungai Ular,[3] sedangkan bagian utama Sungai Ular di atas pertemuannya kadang-kadang disebut "Garpu Selatan".[4][5]
Berbelok ke barat daya, sungai memulai perjalanan panjangnya melintasi Dataran Sungai Ular, melewatiIdaho Falls dan menerimaSungai Blackfoot dari kiri sebelum memasuki Waduk Air Terjun Amerika sepanjang 20 mil (32 km), yang dibentuk oleh Bendungan Air Terjun Amerika.[2] Dari Air Terjun Amerika, air terjun ini berbelok ke barat, mengalir melalui Bendungan Minidoka dan Bendungan Milner, tempat sejumlah besar air dialihkan untuk irigasi.[6] Di bawah Bendungan Milner memasuki Ngarai Sungai Ular di Idaho, di mana sungai tersebut menyempit, membentuk jeram dan air terjun. Di utaraTwin Falls, air terjun ini jatuh setinggi 212 kaki (65 m) di atasAir Terjun Shoshone, yang pada musim semi mengalir dengan kekuatan sedemikian rupa sehingga para penulis abad ke-19 menyebutnya "Niagara dari Barat".[7]:89–90