 | Artikel ini membahas mengenainarkotika,psikotropika, danzat adiktif lainnya. Informasi mengenai zat danobat-obatan terlarang hanya dimuat demi kepentingan ilmu pengetahuan. Kepemilikan dan pengedarannarkoba adalah tindakan melanggar hukum di berbagai negara. Baca:penyangkalan umum lihat pula:nasihat untuk orang tua. |
Psilosibin adalah senyawabakal obatpsikedelik alami yang diproduksi oleh lebih dari200 spesiesjamur. Produsen paling poten untuk senyawa ini adalah anggota dari genusPsilocybe, sepertiP. azurescens,P. semilanceata, danP. cyanescens tetapi psilosibin juga dapat diisolasi dari sekitar selusin genera lain. Sebagai suatuprodrug (bakal obat), psilosibin dengan cepat diubah oleh tubuh menjadipsilosin, yang memiliki efek memengaruhi mental mirip denganLSD,meskalin, danDMT. Secara umum, psilosobin menghasilkan efek antara laineuforia,halusinasi visual dan mental, perubahanpersepsi,persepsi waktu yang terdistorsi, dan pengalaman spiritual selain efek samping sepertimual danserangan panik.
Ilustrasi padamural danlukisan batu pra-aksara, yang ditemukan di Spanyol dan Algeria, menunjukkan bahwa manusia sudah lama menggunakanjamur penghasil psilosibin. DiMesoamerika, jamur-jamur sihir tersebut sudah lama dikonsumsi dalam upacara spiritual danperamalan sebelum pencatat sejarah bangsa Spanyol mulai mendokumentasikan penggunaannya pada abad ke-16. Pada tahun 1959, kimiawan SwissAlbert Hofmann mengisolasi psilosibin awal yang aktif dari jamurPsilocybe mexicana. Atasan Hoffman,Sandoz, memasarkan psilosibin murni kepada dokter dan psikiater seluruh dunia sebagai bahanpsikoterapi psikedelik. Pada akhir 1960-an, aturan hukum tentang obat semakin membatasi penelitian ilmiah tentang efek psilosibin dan halusinogen lain tetapi popularitasnya sebagaienteogen, bahan yang meningkatkan spiritualitas, bertambah pada dekade berikutnya karena meluasnya informasi tentang pembudidayaan jamur psilosibin.
Intensitas dan durasi efek psilosibin beragam, bergantung pada spesies atau kultivar jamur, dosis, faal individu, dan keadaan mental serta lingkungan fisik maupun sosial pengguna, sebagaimana ditunjukkan oleh sejumlah percobaan yang dipimpin olehTimothy Leary diUniversitas Harvard pada awal 1960-an. Setelah ditelan, psilosibin dengan cepat dimetabolisme menjadi psilosin yang memicu aksi padareseptor serotonin di otak. Efek memengaruhi mental biasanya berlangsung selama 2-6 jam walau pengguna merasa durasi efek jauh lebih lama karena perubahan persepsi waktu. Kepemilikan atas jamur yang mengandung psilosibin dianggap sebagai tindak kriminal di banyak negara dan psilosibin termasuk dalam kategoriobat terlarang dalam banyakaturan hukum tentang obat pada tingkat nasional berbagai negara.
Jamur psilosibin (biasa juga disebut jamur sihir) telah dan masih digunakan dalam berbagai budaya asli di Dunia Baru (Benua-Benua Amerika) baik pada latar keagamaan,peramalan, ataukerohanian. Karena arti kataentheogen ("dewa dalam diri"), jamur sihir dihargai sebagaisakramen kerohanian kuat yang membuka akses ke dunia roh. Jamur ini biasa digunakan dalam komunitas dengan kelompok kecil sebagai perekatkohesi kelompok dan reafirmasi nilai tradisional.[1]Terence McKenna mencatat praktik penggunaan jamur psilosibin di seluruh dunia sebagaietos budaya yang menghubungkan dirinya dengan Bumi dan misteri alam. McKenna berpendapat bahwa jamur ini memperbesarkesadaran diri dan rasa dekat dengan "Yang Lebih Tinggi"—dalam kata lain, pemahaman yang lebih dalam akan terhubungnya manusia dengan alam.[2]
Obat psikedelik dapat menyebabkan terjadinya keadaankesadaran yang kemudian meninggalkan makna personal dan kerohanian jangka panjang bagi individu yang religius atau condong kepada hal kerohanian; keadaan ini disebut sebagaipengalaman mistis. Sejumlah ilmuwan berpendapat bahwa banyak sifat pengalaman mistis akibat penggunaan obat tidak dapat dibedakan dari pengalaman mistis yang diperoleh melaluicara yang tidak mengandalkan obat, seperti meditasi atauolah napas holotropik.[3][4] Pada 1960-anWalter Pahnke dan kawan-kawan mengevaluasi pengalaman mistis (yang mereka sebut "kesadaran mistis") secara sistematis dengan membuat kategori ciri umum. Kategori ini, menurut Pahnke, "mendeskripsikan inti pengalaman psikologis yang universal, bebas dari interpretasi teologi atau filsafat yang tergantung pada budaya", dan membantu peneliti menilai pengalaman mistis dalam skala numerik kualitatif.[5]
PadaPercobaan Marsh Chapel tahun 1962, yang diadakan oleh Pahnke diHarvard Divinity School di bawah pengawasan Timothy Leary, hampir semua sukarelawan mahasiswa seminari untuk gelar master yang diberi psilosibin melaporkan pengalaman religius yang dalam.[6] Salah satu partisipan percobaan yakni cendekiawan keagamaanHuston Smith, penulis sejumlah buku cetak tentangperbandingan agama; ia kemudian menggambarkan pengalamannya sebagai "peristiwa kembali ke rumah kosmik paling kuat yang pernah saya alami."[7] Pada penindaklanjutan percobaan setelah 25 tahun, semua subjek penelitian yang diberi psilosibin menggambarkan bahwa mereka mengalami unsur "mistis sesungguhnya dan mendefinisikannya sebagai salah satu titik puncak kehidupan spiritual mereka". Peneliti psikedelikRick Doblin menganggap penelitian tersebut memiliki bagian yang cacat karena implementasi prosedurdouble-blind yang tidak benar dan sejumlah pertanyaan tidak presisi pada kuesioner tentang pengalaman mistis. Namun, ia mengatakan bahwa penelitian ini memunculkan "keraguan yang signifikan atas pernyataan bahwa pengalaman mistis dengan katalis obat bersifat inferior dibandingkan pengalaman mistis tanpa obat dalam hal baik isinya secara langsung maupun efek jangka panjangnya". Sentimen ini diulangi kembali oleh psikiater William A. Richards, yang pada tinjauan 2007 menyatakan "penggunaan jamur [psikedelik] dapat menjadi salah satu teknologi yang mendorong terjadinya pengalaman kewahyuan [penyingkapan] yang sekurang-kurangnya serupa dengan pengalaman yang terjadi melalui apa yang disebut sebagai perubahan kimiawi otak secara spontan."[8]
Kelompok peneliti dariJohns Hopkins University School of Medicine yang dipimpin oleh Griffiths mengadakan studi untuk menilai efek psikologis jangka pendek dan panjang pengalaman penggunaan psilosibin. Mereka menggunakan kuesioner tentang pengalaman mistis dan prosedurdouble-blind yang ketat dalam versi yang telah dimodifikasi.[9] Bersangkutan dengan kemiripan penelitiannya dengan studi oleh Leary, Griffith menjelaskan perbedaan keduanya: "Kami mengadakan penelitian sistematis yang ketat menggunakan psilosibin di bawah kondisi yang dimonitor secara saksama, alur yang Dr. Leary abaikan pada awal 1960-an."[10] Penelitian tersebut didanai olehInstitut Penyalahgunaan Obat Nasional Amerika Serikat (National Institute on Drug Abuse, NIDA), terbit pada 2006, dan disanjung oleh para pakar karena kekuatan desain percobaannya. Pada penelitian tersebut, 36 sukarelawan yang belum pernah menggunakan halusinogen diberikan psilosobin danmetilfenidat (Ritalin) pada sesi yang berbeda; sesi metilfenidat berfungsi sebagaikontrol danplasebo psikoaktif. Tingkat pengalaman mistis diukur dengan kuesioner yang dibuat oleh Ralph W. Hood;[11] 61% subjek melaporkan "pengalaman mistis total" setelah mendapatkan sesi psilosibin sementara hanya 13% melaporkan hasil serupa setelah mendapatkan sesi metilfenidat. Dua bulan setelah diberi psilosibin, 79% partisipan melaporkan peningkatankepuasan hidup dan rasasejahtera yang sedang hingga besar. Sekitar 36% partisipan juga mengalami "pengalaman rasa takut" ataudisforia yang kuat hingga ekstrem pada sesi psilosibin, hal ini tidak dilaporkan oleh satupun partisipan pada sesi metilfenidat; sekitar sepertiga dari mereka yang melaporkan disforia (13%) memberitahu bahwa rasa takut ini mendominasi seluruh sesi. Efek negatif ini dilaporkan dapat dengan mudah ditangani oleh peneliti dan tidak memberikan efek negatif jangka panjang pada rasa sejahtera subjek.[12]
Studi lanjutan yang diadakan 14 bulan setelah sesi psilosibin awal mengonfirmasi bahwa partisipan secara lanjut memaknai pengalaman tersebut secara personal dan mendalam. Hampir sepertiga subjek melaporkan bahwa pengalaman tersebut adalah satu-satunya peristiwa paling berarti atau signifikan secara spiritual dalam hidup mereka; lebih dari dua per tiga subjek melaporkan peristiwa tersebut termasuk dalam lima peristiwa paling signifikan secara spiritual dalam hidup mereka. Sekitar dua per tiga subjek mengindikasikan bahwa pengalaman tersebut meningkatkan rasa sejahtera atau kepuasan hidup.[6] Bahkan setelah 14 bulan, mereka yang melaporkan pengalaman mistis mendapatkan nilai dengan rerata 4% lebih tinggi padapersonality traitketerbukaan kepada pengalaman; biasanyapersonality trait bersifat stabil sepanjang umur orang dewasa. Hal yang serupa terjadi pada penelitian (2010) dengan kuesioner berbasis internet yang dirancang untuk meneliti persepsi pengguna terhadap manfaat dan bahaya penggunaan obat halusinogen: 60% dari 503 pengguna psilosibin melaporkan bahwa penggunaan psilosibin memiliki pengaruh positif jangka panjang pada rasa sejahtera.[13][14]
Walau banyak penelitian pada abad ke-21 menyimpulkan bahwa psilosibin dapat menyebabkan pengalaman mistis dengan arti personal dan berpengaruh secara spiritual, tidak semua anggota komunitas kesehatan setuju.Paul R. McHugh, mantan direktur Departemen Psikiatri dan Ilmu Perilaku Johns Hopkins, menanggapi dalam tinjauan buku: "Fakta yang tidak disebutkan dalamThe Harvard Psychedelic Club ialah bahwa LSD, psilosibin, meskalin, dan bahan serupa tidak menghasilkan "kesadaran yang lebih tinggi" melainkan sebuah "kesadaran yang lebih rendah" tertentu yang dengan baik dikenal oleh para psikiater dan ahli saraf—yaitu, "deliriumtoksik"."[15] Menanggapi penolakan McHugh terhadap pandangan bahwa pengalaman mistis menghasilkan pandangan baru, Michael Pollan merujuk kepada Roland Griffiths, peneliti dari Johns Hopkins dan penulis banyak penelitian yang mendapati bahwa banyak partisipan sesungguhnya mengalami hal yang memberikan arti personal yang besar dan berkelanjutan yang menghasilkan perubahan positif berkelanjutan dalam fungsi psikologis.[9][16] Menurut Pollan, Griffiths mengakui bahwa mereka yang menggunakan psilosibin dapat mengalami psikosis sementara tetapi merincikan bahwa pasien yang McHugh gambarkan kemungkinan tidak melaporkan pengalaman mereka bertahun-tahun kemudian dengan ujaran "Waw, itu pengalaman paling hebat dan berarti dalam hidupku."[17] Respons demikian dalam kata lain ialah bahwa menyamakan pengalaman karena psilosibin menghasilkan pandangan menakjubkan secara otomatis dengan pengalaman pasien psikiatrik yang serupa secara dangkal (delirium toksik semata) adalah tidak pantas karena hanya "pandangan baru" yang didapatkan dari pengalaman dengan psilosibin yang dilaporkan sering menghasilkan perubahan berkelanjutan dan bermanfaat yang besar dalam hidup seseorang.
Walau psilosibin dapat dibuat secara sintetik, bahan yang digunakan di luar penelitian biasanya tidak demikian. Psilosibin terkandung dalam spesies jamur tertentu dan dapat dikonsumsi dengan berbagai cara: dengan konsumsi langsung bagian buah segar atau kering, dengan bentukteh herbal, atau dengan mencampurkannya ke makanan lain untuk menutup rasa pahit.[18] Pada kasus yang jarang, ekstrak jamur disuntikkan langsung secaraintravena.[14]
Sebagian besar kejadian penggunaan jamur psikedelik fatal, yang relatif sedikit, yang dilaporkan dalam pustaka melibatkan penggunaan obat lain secara bersamaan, terutamaalkohol. Kebanyakan penyebab kebutuhan penanganan medis atas penggunaan jamur psikedelik mungkin termasuk disforia ataureaksi panik, yang memengaruhi individu yang menjadi cemas, bingung, gelisah, atau terdisorientasi secara ekstrem. Kecelakaan, kegiatanmenyakiti diri, atau percobaan bunuh diri dapat terjadi pada kasus seriusepisode psikosis akut.[14] Walau tidak ada penelitian yang menemukan hubungan antara psilosibin dankecacatan lahir,[19] perempuan hamil dianjurkan agar menghindari penggunaan psilosibin.[20]
Data toksisitas psilosibin tidak banyak ditemui tetapi pada 2010-an kejadian overdosis jamur psilosibin semakin banyak tercatat. Sebuah analisis jamur, yang digunakan oleh mereka yang harus ditangani oleh tenaga kesehatan karena keracunan psilosibin, menemukan kadarfenetilamina (phenethylamine, PEA) yang tinggi. Hal yang sama ditemukan pada urin mereka yang menggunakan jamur psilosibin. Maka dari itu, terdapat hipotesis bahwa PEA dapat meningkatkan intensitas efek keracunan psilosibin.[21]
Median dosis letal (LD50) pada tikus jika psilosibin diberikan secara oral (ditelan) adalah 280 miligram per kilogram (mg/kg), sekitar 1,5 kali lipat LD50kafein. Jika psilosibin diberikan secaraintravena kepada kelinci, LD50 mendekati 12,5 mg/kg.[22] JamurPsilocybe cubensis mengandung psilosibin sebanyak sekitar 1% menurut bobot sehingga sekitar 1,7 kg jamur kering, atau 17 kg jamur segar, menyebabkan manusia dengan berat badan 60 kg mengalami hal yang sama seperti tikus yang memiliki LD50 psilosibin sebanyak 280 mg/kg.[14] Berdasarkan penelitian pada hewan,dosis letal (mematikan) psilosibin diperhitungkan menurut ekstrapolasi berjumlah 6 gram, 1000 kali lebih besar daripadadosis efektif 6 mg.[23]Pendaftaran Efek Toksik Bahan Kimia menetapkan bahwa psilosibin memilikiindeks terapi yang relatif tinggi, yaitu 641 (semakin tinggi nilai indeks terapi maka profil keamanannya semakin baik); sebagai perbandingan, indeks terapiaspirin adalah 199 sedangkannikotin adalah 21.[24] Dosis letal psilosibin pada penggunaan sebagai medikasi atau bahan rekreasi tunggal belum pernah terdokumentasi—hingga 2011, hanya ada dua laporan resmi atas kasus overdosis jamur halusinogen (tanpa penggunaan bahan lain) pada pustaka ilmiah dan mungkin kasus-kasus tersebut melibatkan faktor lain di samping psilosibin.[14]
Serangan panik dapat terjadi karena konsumsi jamur yang mengandung psilosibin, terutama jika jamur tertelan secara tidak disengaja atau tidak terduga. Reaksi tersebut bercirikan perilaku kekerasan, pemikiran ingin bunuh diri,[25] psikosis seperti pada skizofrenia,[26][27] dankejang[28] sesuai berbagai pustaka ilmiah. Sebuah survei diadakan di Inggris pada tahun 2005; penelitian tersebut menemukan bahwa hampir seperempat dari mereka yang pernah menggunakan psilosibin dalam jangka waktu satu tahun mengalami serangan panik.[14] Efek merugikan lain yang tidak begitu banyak dilaporkan antara lain paranoia,kebingungan,derealisasi (hilangnya koneksi dengan kenyataan) jangka panjang, danmania.[13] Penggunaan psilosibin dapat memicu episodegangguan depersonalisasi secara sementara.[29] Penggunaannya oleh mereka yang mengidapskizofrenia dapat memicu episode psikosis akut yang membutuhkan penanganan medis.[30]
Kemiripan gejala yang dipicu oleh psilosibin dengan gejala pada skizofrenia menjadikan senyawa ini sebagai alat penelitian dalam studi perilaku danpencitraan saraf pada gangguan psikosis skizofrenia.[31][32][33] Pada kedua kasus, gejala psikosis dianggap muncul karena "pembatasan yang kurang terhadap informasi kognitif dan indra" dalam otak yang pada akhirnya memicu "fragmentasi kognitif dan psikosis".[32]Flashback (berulangnya pengalaman sebelumnya dengan psilosibin secara spontan) dapat terjadi lama setelah penggunaan jamur psilosibin.Hallucinogen persisting perception disorder (HPPD) bercirikan adanya gangguan visual berkelanjutan yang mirip dengan gangguan yang muncul karena bahan psikedelik.Flashback maupun HPPD secara umum berhubungan dengan penggunaan psilosibin.[14]
psilocybin, menurut sebuah studi tahun 2022 yang diterbitkan dalam Journal of American Medical Association Psychiatry, memiliki kemampuan untuk membendung penggunaan alkohol yang berlebihaang berlebihan.[34]
Toleransi terhadap psilosibin muncul dan menghilang dengan cepat; konsumsi psilosibin lebih dari satu kali sepekan dapat membuat hilangnya efek psilosibin. Toleransi menghilang setelah beberapa hari sehingga pemberiannya dapat dilakukan dengan jeda beberapa hari agar efek terhindarkan.[35]Toleransi silang dapat terjadi antara psilosibin dan LSD dengan ciri farmakologi yang mirip[36] serta antara psilosibin danfenetilamina sepertimeskalin danDOM.[37]
Penggunaan berulang psilosibin tidak menyebabkanketergantungan fisik.[38] Penelitian pada 2008 menyimpulkan bahwa, berdasarkan dataAmerika Serikat pada 2000-2002, onset remaja (usia 11-17 tahun) dalam menggunakan obat halusinogen (termasuk psilosibin) tidak meningkatkan risiko ketergantungan obat pada masa dewasa. Hal ini diterangkan dalam perbandingan dengan penggunaan remaja atasganja,kokain,inhalansia,obat penenang, danstimulan, yang semuanya berhubungan dengan "risiko besar mengalami gejala klinis ketergantungan obat di kemudian hari".[39] Penelitian di Belanda pada tahun 2010 memeringkatkan bahaya relatif jamur psilosibin dibandingkan dengan 19obat rekreasi, antara lain alkohol (minuman keras), ganja, kokain,ekstasi,heroin, dantembakau (bahan rokok). Dalam studi tersebut, jamur psilosibin menempati peringkat obat ilegal dengan bahaya paling rendah,[40] menguatkan kesimpulan yang telah dibuat oleh kelompok pakar dari Inggris.[41]
Psilosibin dengan cepat mengalami defosforilasi dalam tubuh menjadipsilosin, yang merupakanagonis sejumlahreseptor serotonin, yang juga dikenal sebagai reseptor 5-hidroksitriptamin (5-HT). Pada tikus, psilosin memilikiafinitas yang tinggi terhadap reseptor5-HT2A dan afinitas yang rendah terhadapreseptor 5-HT1, termasukreseptor 5-HT1A dan5-HT1D; efek psilosin juga dimediasi olehreseptor 5-HT2C.[38] Efekpsikotomimetik (serupa psikosis) karena psilosin dapat dihentikan dengan mekanismebergantung-dosis olehketanserin, obatantagonis 5-HT2A.[26] Sejumlah bukti menunjukkan bahwa interaksi psilosin dengan reseptor non-5-HT2 juga berperan dalam efek obat secara subjektif dan dalam hal perilaku.[37] Contohnya, psilosin secara tidak langsung meningkatkan kadar neurotransmiterdopamin dibasal ganglia dan sebagian gejala psikotomimetik karena psilosin dapat dikurangi olehhaloperidol, antagonis reseptor dopamin nonselektif. Dengan demikian, dapat disimpulkan bahwa terdapat perandopaminergik tidak langsung dalam munculnya efek psikotomimetik karena psilosin.[42] Psilosibin dan psilosin tidak memiliki afinitas terhadap reseptor D2 dopamin, tidak seperti agonis reseptor 5-HT lain, yaitu LSD.[38] Psilosin berperan sebagai antagonisreseptor H1 dengan afinitas sedang sementara LSD memiliki afinitas lebih rendah. Reseptor serotonin terdapat di banyak bagian otak, antara lainkorteks otak besar, dan berperan dalam banyak fungsi, antara lain regulasisuasana hati,motivasi,suhu tubuh,nafsu makan, danlibido.[43] Psilosibin juga menginduksi perubahanglutamat tergantung-region yang dapat menyebabkan pengalaman subjektifdisolusi-ego.[44]
Efek obat mulai terjadi pada 10–40 menit setelah psilosibin masuk ke saluran cerna; efek berlangsung selama 2–6 jam tergantung dosis psilosibin, spesies jamur, dan metabolisme individu.[45]Waktu paruh psilosibin yakni 163 ± 64 menit jika dikonsumsi secara oral (lewat saluran cerna) atau 74.1 ± 19.6 menit jika disuntikkan secara intravena.[38]
Psilosibin dimetabolisme terutama dihati. Dengan dikonversinya psilosibin menjadi psilosin, bahan ini mengalamiefekfirst-pass sehingga kadarnya berkurang sangat banyak sebelum sampai kesirkulasi sistemik. Psilosin dipecah oleh enzimmonoamine oxidase (MAO) menghasilkan sejumlahmetabolit yang dapat beredar dalam plasma darah, antara lain 4-hidroksiindol-3-asetaldehida, 4-hidroksitriptofol, dan asam 4-hidroksiindol-3-asetat.[38] Sebagian psilosin tidak dipecah olehenzim, mereka kemudian diubah menjadiglukuronida; mekanisme biokimia ini digunakan oleh hewan untuk mengeliminasi zat beracun melalui pengikatannya denganasam glukuronat dan ekskresi melalui urine.[46][47] Psilosin mengalami glukuronasi dengan enzimglukuronosiltransferaseUGT1A9 di hati dan denganUGT1A10 diusus halus.[48] Berdasarkanpenelitian pada hewan, sejumlah 50% psilosibin yang tertelan diabsorbsi melalui lambung dan usus halus. Dalam waktu 24 jam, sekitar 65% psilosibin yang terabsorbsidiekskresi melalui urine dan 15-20% sisanya diekskresi melaluiempedu dan tinja. Walaupun sebagian besar sisa obat dieliminasi dengan cara demikian dalam waktu 8 jam, psilosibin masih terdeteksi dalam urine setelah 7 hari.[49] Uji klinis menunjukkan bahwa kadar psilosin dalam plasma darah orang dewasa berjumlah rata-rata 8 µg/liter dalam waktu 2 jam setelah masuknya dosis tunggal oral 15 mg psilosibin;[50] efek psikologis terjadi jika kadar psilosin dalam plasma berjumlah 4–6 µg/liter.[38] Psilosibin bersifat 100 kali kurang poten daripada LSD menurut perbandingan bobot per bobot, efek psikologisnya juga berlangsung separuh waktu dari LSD.[51]
Inhibitor MAO diketahui memperpanjang dan memperbesar efekdimetiltriptamin (DMT), sebuah penelitian menunjukkan bahwa efek psilosibin serupa karena sifat strukturnya yang analog terhadap DMT.[52] Konsumsialkohol (minuman keras) dapat memperbesar efek psilosibin karenaasetaldehida, salah satu metabolit utama dari alkohol, bereaksi denganamina biogenik yang ada dalam tubuh, menghasilkan inhibitor MAO yang mirip dengantetrahidroisokuinolin danβ-karbolin.[14] Pengisap rokok juga dapat mengalami efek psilosibin yang lebih besar[14] karena paparan asap tembakau mengurangi aktivitas MAO dalam otak dan saraf tepi.[53]
Psilosibin (O-fosforil-4-hidroksi-N,N-dimetiltriptamin, 4-PO-Psilosin, atau 4-PO-HO-DMT) adalahprodrug (bakal obat) yang berubah menjadi psilosin—senyawa yang aktif secara farmakologis—melalui reaksi defosforilasi.Reaksi kimia ini terjadi dalam kondisiasam kuat di laboratorium atau dalam tubuh makhluk hidup dengan adanya enzimfosfatase.[54]
Psilosibin termasuk senyawatriptamin denganstruktur kimia cincinindol yang terikat dengansubstituenetilamina. Senyawa ini dapat diturunkan dariasam aminotriptofan dan memiliki struktur yang mirip denganneurotransmiterserotonin. Psilosibin adalah anggota golongan senyawa turunan triptofan yang mulanya berfungsi sebagaiantioksidan pada makhluk hidup sederhana dan akhirnya berperan dalam fungsi yang rumit pada makhluk hidup multiseluler seperti manusia.[55] Senyawa psikedelik lain yang memiliki cincin indol yaitudimetiltriptamin (DMT) yang ditemukan terkandung pada banyak spesies tanaman dan dalam jumlah sangat sedikit terkandung pada beberapa hewan menyusui sertabufotenin yang ditemukan pada kulitkatak psikoaktif.[56]
Psilosibin termasuk senyawaalkaloid yanglarut dalam air,metanol, dan pelarut air-etanol tetapi tidak larut dalam pelarut organik seperti kloroform dan petroleum eter.[56] NilaipKa psilosibin diperkirakan 1,3 serta 6,5 untuk gugus-gugus OHfosfat dan 10,4 untuk gugus dietilamina sehingga psilosibin termasuk struktrurzwitter-ion secara keseluruhan. Paparan cahaya memengaruhi kestabilanlarutan berair psilosibin dan mengakibatkan oksidasi yang cepat—menjadi catatan pertimbangan penggunaannya sebagaistandar analisis.[57] Osamu Shirota dan kawan-kawan melaporkan metode sintesis skala besar psilosibin tanpa pemurniankromatografis pada 2003.[58] Dengan bahan baku 4-hidroksiindol, mereka membuat psilosibin dari psilosin, menghasilkanrendemen 85%, peningkatan rendemen yang besar jika dibandingkan dengan metode sintesis yang telah ada.[59][60][61] Psilosibin murni berbentuk serbuk kristalin putih seperti jarum dengantitik leleh antara 220–228 °C dan rasa yang sedikit mirip denganamonia. Pada 2020, terdapat pengembangan metode baru untuk sintesis psilosibin.[62]
Dalam biosintesis, transformasi biokimia triptofan menjadi psilosibin melibatkan sejumlah reaksi enzim:dekarboksilasi,metilasiN9,hidroksilasiC4, danfosforilasiO. Percobaan denganpelabelan isotop pada 1960-an menunjukkan bahwa dekarboksilasi triptofan adalah langkah dimulainya biosintesis sedangkan fosforilasi O adalah langkah terakhir[63][64] tetapi analisis pada 2010-an dengan isolasi enzim menunjukkan bahwa fosforilasi O adalah langkah ketiga biosintesis padaP. cubensis.[65] Rangkaian langkah intermediat dengan enzim melibatkan 4 enzim yang berbeda (PsiD, PsiH, PsiK, dan PsiM) padaP. cubensis danP. cyanescens walau jalur biosintesisnya berbeda antarspesies.[56] Enzim-enzim inidiekspresikan dari kode yang termuat dalamklaster gen padaPsilocybe, Panaeolus, danGymnopilus.[66] Para peneliti telah melakukan rekayasa genetikEscherichia coli di laboratorium sehingga dapat mengadakan manufaktur psilosibin dalam jumlah besar.[67] Psilosibin dapat diproduksi secarade novo dengan khamir.[68][69]
Sejumlahuji kimia sederhana—tersedia secara komersial sebagaiperlengkapan uji reagen—dapat digunakan dalam menilai keberadaan psilosibin padaekstrak yang dibuat dari jamur. Psilosibin bereaksi terhadapuji Marquis dengan menghasilkan warna kuning dan terhadapreagen Mandelin menghasilkan warna hijau.[70] Namun, uji-uji tersebut tidak bereaksi hanya dengan psilosibin saja; misalnya, uji Marquis juga bereaksi dengan banyak golongan obat terlarang seperti senyawa-senyawa dengan gugusamino primer dancincin benzena yang tidak tersubstitusi, antara lainamfetamin danmetamfetamin.[71]Reagen Ehrlich danDMACA digunakan sebagai bahan yang disemprotkan setelahkromatografi lapis tipis untuk mendeteksi keberadaan psilosibin.[72] Banyak teknikkimia analisis modern digunakan untuk menentukan jumlah kadar psilosibin dalam sampel jamur. Metode awal yang umum digunakan adalahkromatografi gas tetapi suhu tinggi diperlukan untukmenguapkan sampel psilosibin sebelum analisis sehingga gugus fosforil psilosibin langsung terlepas dan senyawa menjadi psilosin, kedua senyawa sulit dibedakan dalam metode ini. Dalamtoksikologi forensik, teknik dengan penggabungankromatografi gas dan spektrometri massa (gas chromatography-mass spectrometry, GC-MS) adalah metode yang paling luas digunakan karena sensitivitasnya yang tinggi dan kemampuannya dalam memisahkan senyawa-senyawa pada campuran biologis kompleks.[73] Metode kimia analisis yang digunakan dalam pengujian psilosibin termasukion mobility spectrometry,[74]elektroforesis kapiler,[75]spektroskopi ultraviolet,[76] danspektroskopi inframerah.[77]Kromatografi cair kinerja tinggi (KCKT) digunakan bersama metode spektrometri massa ultraviolet,[57]fluoresensi,[78]elektrokimia,[79] danelectrospray ionization (ESI).
Beragam metode kromatografi disusun dengan tujuan mendeteksi psilosin padacairan tubuh: sistem identifikasi obat darurat cepat (rapid emergency drug identification system, REMEDI HS), metodepenapisan obat dengan KCKT;[80] KCKT dengan pendeteksian elektrokimia;[79][81] GC-MS;[46][80] dankromatografi cair yang dibarengi spektrometri massa.[82] Walaupun penentuan kadar psilosin dalam urine dapat dilakukan tanpa pengolahan sampel terlebih dahulu (penghilangan kontaminan yang mempersulit penilaian konsentrasi secara akurat), analisis psilosin dalamplasma atauserum darah mengharuskanekstraksi pendahuluan, diikuti olehderivatisasi ekstrak untuk GC-MS.Imunoasai khusus juga dibuat untuk mendeteksi psilosin dalam sampel darah utuh.[83] Sebuah artikel yang diterbitkan pada 2009 melaporkan penggunaan KCKT dalam pemisahan cepat obat-obatan ilegal penting dalam kajian forensik, termasuk psilosibin dan psilosin; metode tersebut dapat mengidentifikasi senyawa-senyawa itu dalam hitungan waktu analisis setengah menit.[84] Namun demikian, teknik-teknik analisis pengujian konsentrasi psilosibin dalam cairan tubuh tidak tersedia secara rutin dan tidak biasa digunakan dalam lingkungan klinis.[85]
Psilosibin terkandung dengan kadar yang beragam pada lebih dari 200 spesies jamurBasidiomycota. Dalamreview tahun 2000 tentang persebaran jamur halusinogen seluruh dunia,Gastón Guzmán dan kawan-kawan berpendapat bahwa psilosibin terkandung dalamgenus:Psilocybe (116 spesies),Gymnopilus (14 spesies),Panaeolus (13),Copelandia (12),Hypholoma (6),Pluteus (6),Inocybe (6),Conocybe (4),Panaeolina (4),Gerronema (2), danGalerina (1 spesies).[86] Guzmán memperbanyak perkiraan jumlah anggotaPsilocybe yang menghasilkan psilosibin menjadi 144 spesies padareview tahun 2005. Sebagian besar spesies ditemukan di Meksiko (53 spesies), sisanya tersebar di Amerika Serikat dan Kanada (22), Eropa (16), Asia (15), Afrika (4), dan Australia beserta pulau-pulau di sekitarnya (19).[87] Keanekaragaman jamur psilosibin dilaporkan meningkat dengan adanya transferklaster gen psilosibin secara horizontal antarspesies jamur yang tidak memiliki hubungan kekerabatan genetik.[66][88] Pada umumnya, spesies yang menghasilkan psilosibin merupakan jamurberlamela, dengan spora gelap, yang tumbuh di padang rumput dan hutan daerahsubtropis dantropis, biasanya pada tanah yang kaya akanhumus dan sisa-sisa tumbuhan yang mati.[56] Jamur psilosibin hidup di semua benua dan kebanyakan jamur ditemukan dihutan basah subtropis.[86] Spesies anggotaPsilocybe yang biasa ditemukan di daerah tropis termasukP. cubensis danP. subcubensis.P. semilanceata—dianggap oleh Guzmán sebagai jamur psilosibin yang memiliki persebaran paling luas[89]—ditemukan di Eropa, Amerika Utara, Asia, Amerika Selatan, Australia, dan Selandia Baru tetapi sama sekali tidak ada di Meksiko.[87] Walaupun keberadaan atau ketiadaan psilosibin tidak digunakan sebagai penandakelompok taksonomi berdasarkan bahan kimia yang dihasilkan pada tingkatfamili atau yang lebih tinggi, psilosibin digunakan untuk mengklasifikasitakson pada kelompok taksonomi yang lebih rendah.[90]
Baik bagianatas buah maupunbatang jamur mengandung senyawa-senyawa psikoaktif, bagian atas buah ditemukan memuat mereka dalam jumlah yang lebih banyak secara konsisten.Spora jamur tidak mengandung psilosibin dan tidak pula psilosin.[74][91][92]Potensi total jamur sangat beragam jika dibandingkan antarspesies, hal yang sama didapati bahkan untuk antarspesimen yang spesiesnya sama dan dipanen atau dibudidayakan dari jenis galur yang sama.[93] Karena kebanyakan biosintesis psilosibin terjadi di masa awal pembentukanbagian buah atausclerotium (tempat penyimpanan cadangan bahan metabolisme dan pigmen), jamur yang muda, dan lebih kecil, cenderung mengandung psilosibin dalam kadar yang lebih tinggi daripada jamur dewasa.[94] Pada umumnya, kadar psilosibin dalam jamur beragam (dengan jangkauan bawah 1,5%bobot kering)[95] dan tergantung spesies, galur, kondisi saat tumbuh dan pengeringan, serta ukuran jamur.[45] Jamur hasil budi daya cenderung memiliki kandungan psilosibin yang kurang beragam dibandingkan dengan jamur liar.[96] Senyawa psikoaktif lebih stabil pada jamur kering daripada jamur segar. Potensi jamur kering dapat bertahan selama berbulan-bulan atau bahkan bertahun-tahun.[45] Sementara itu, jamur yang masuk ke penyimpanan dalam keadaan segar hanya mengandung sejumlah kecil psilosibin setelah empat bulan penyimpanan jika dibandingkan dengan saat awal disimpan.[14]
Kandungan psilosibin pada spesimen herbariumPsilocybe semilanceata diketahui menurun seiring sampel bertambah tua dalam suatu penelitian. Ditemukan bahwa koleksi yang berumur 11, 33, dan 118 tahun masing-masing mengandung 0,84%, 0,67%, dan 0,014% (bobot kering).[97]Miselium dewasa mengandung sejumlah psilosibin sedangkan miselium muda (germinasi baru spora) tidak memiliki kandungan psilosibin yang signifikan.[98] Banyak spesies jamur yang mengandung psilosibin juga menghasilkan sedikit senyawa analogbaeosistin dannorbaeosistin,[45] senyawa yang diketahui sebagaiprekursor biogenik.[butuh rujukan]Walaupun kebanyakan spesies jamur yang mengandung psilosibin menjadi memar biru jika dipegang atau rusak karenaoksidasi senyawa golongan fenol, reaksi tersebut tidak dapat dijadikan metode pasti identifikasi atau penentuan potensi jamur.[93]
Status hukum hal-hal yang bersangkutan dengan jamur psilosibin berbeda-beda di seluruh dunia. MenurutKonvensi Psikotropika 1971 Perserikatan Bangsa-Bangsa (PBB), psilosibin dan psilosin termasuk dalam obat Schedule I.[butuh rujukan]Obat-obatan kelompok tersebut ialah obat yang sangat mungkin disalahgunakan atau obat yang dianggap tidak berguna dari segi kesehatan. Namun, jamur psilosibin pernah memiliki sejumlah kegunaan medis[99][100] dan keagamaan dalam berbagai budaya sepanjang sejarah dan berkemungkinan sangat rendah untuk disalahgunakan jika dibandingkan dengan obat Schedule I lain.[butuh rujukan]
Jamur psilosibin tidak diatur dalam kesepakatan PBB.[101] Meskipun demikian, banyak negara memiliki regulasi atau pelarangan jamur psilosibin. Di antaranya yaituPsychotropic Substances Act Amerika Serikat,Misuse of Drugs Act 1971 Inggris, danControlled Drugs and Substances Act Kanada.
Di sejumlah wilayah yurisdiksi, sporaPsilocybe dapat dijual dan diolah secara bebas karena tidak mengandung psilosibin maupun psilosin.[102] Sementara itu, spora tersebut dilarang karena dianggap sebagai bahan yang digunakan dalam manufaktur obat di wilayah yurisdiksi lain. Beberapa wilayah (seperti California,[103] Georgia,[butuh rujukan] dan Idaho[104] di Amerika Serikat) melarang penjualan dan kepemilikan spora jamur psilosibin secara spesifik. Pembudidayaan jamur psilosibin dinilai sebagai manufaktur obat di sebagian besar yurisdiksi dan sering kali dihukum dengan berat walaupun beberapa negara dan satu negara bagian Amerika Serikat (New Mexico) memutuskan bahwa menanam jamur psilosibin tidak termasuk "manufaktur" zat terlarang.[105]
Walaupun dipandang terlarang di negara-negara Barat secara umum, seperti di Inggris, Australia, dan sejumlah negara bagian Amerika Serikat (AS), penggunaan psilosibin dan obat-obatan psikedelik dipandang pantas oleh badan-badan pemerintah yang relatif kurang konservatif. Di Amsterdam, Belanda, pihak berwenang menyediakan edukasi dan promosi penggunaan obat-obatan psikedelik seperti psilosibin secara aman dengan tujuan mengurangi kerugian masyarakat.[106] Selain itu, terdapat kelompok-kelompok keagamaan seperti Uniao do Vegetal[107] Amerika yang menggunakan zat psikedelik pada upacara tradisional.[108] Pada tingkat federal di AS,Government Accountability Office (GAO), yang merupakan badan audit tertinggi pemerintah, mencatat bahwa masyarakat dapat mengajukan petisi kepada DEA mengenai pembolehan penggunaan psilosibin untuk kepentingan keagamaan.[109] Di Australia, psikiater diperbolehkan meresepkan psilosibin untuk terapi depresi yang resisten sejak 1 Juli 2023.[110]
Advokat legalisasi psilosibin berpendapat bahwa bukti bahaya kurang[butuh rujukan][111] dan terdapat potensi dalam penggunaannya untuk menangani kondisi kesehatan jiwa tertentu. Penelitian dengan psilosibin sulit dilaksanakan karena status hukum zat psikoaktif.[112] Advokat legalisasi psilosibin juga mempromosikan kegunaan "disolusi ego"[107] dan berpendapat bahwa pelarangan psilosibin merupakan bentuk diskriminasi budaya terhadap penggunanya dalam lingkup tradisional.[113]
Pada tahun 2009,Departemen Kesehatan dan Layanan Masyarakat Amerika Serikat mengadakan survei nasional yang menunjukkan bahwa pengguna jamur psilosibin untuk pertama kali berjumlah kurang lebih sama dengan pengguna ganja untuk pertama kali.[114] Pada bulan Juni 2024, RAND Corporation melaporkan bahwa jumlah total hari penggunaan zat psikedelik ialah seperseratus dari penggunaan ganja. Mereka juga melaporkan bahwa pengguna zat psikedelik yang jarang menghitung sebagian besar jumlah total penggunaan, berbeda dengan pengguna ganja dan banyak obat lain.[115] Dalam laporan tersebut, diketahui bahwa jamur psilosibin mungkin adalah obat psikedelik yang paling banyak dikonsumsi oleh orang dewasa di AS.[115]
Di Eropa, prevalensi penggunaan jamur psikedelik sesuai usia diperkirakan berada pada kisaran 0,3%-14,1% untuk dewasa muda.[butuh rujukan]
Pada abad ke-20 dan 21, penggunaan jamur psilosibin dalam upacara tradisional bertahan di kalangan kelompok asli Meksiko, termasuk pada sukuNahua,Matlatzinca,Totonac,Mazatec,Mixe,Zapotek, danChatino. Walaupun spesiesPsilocybe halusinogen banyak terdapat di wilayah dengan ketinggian rendah di Meksiko, sebagian besar penggunaan dalam upacara dilakukan di daerah pegunungan dengan ketinggian lebih dari 1.500 meter. Guzmán berpendapat bahwa hal ini merupakan sisa pengaruh penjajahan Spanyol pada ratusan tahun sebelumnya, masaGereja Katolik menghukum penggunaan jamur tersebut.[116]
Psilosibin telah menjadi topik penelitian klinis sejak awal tahun 1960-an dalamProyek Psilosibin Harvard yang menilaipotensi psilosibin pada penanganan sejumlahgangguan kepribadian.[117] Pada tahun 2000-an, psilosibin mulai diteliti agar perannya diketahui pada penangananketergantungan nikotin,ketergantungan alkohol,gangguan obsesif kompulsif,sakit kepala kluster,masalah eksistensial bersangkutan kanker,[118][119]gangguan kecemasan, dangangguan suasana hati tertentu.[butuh rujukan]Pada tahun 2018,Badan Pengawas Obat dan Makanan (Food and Drug Administration, FDA) AS menyetujui kerangkaterapi terobosan untukdepresi resistan terapi dengan tambahan psilosibin.[butuh rujukan]Pada tahun 2021, sebuah tinjauan sistematis terbit, menunjukkan bahwa penggunaan psilosibin sebagai senyawa aktif farmasi berhubungan dengan penurunan intensitas gejala depresi.[120] Peran psilosibin sebagaibahan psikoplastogen juga tengah diselidiki.[121][122][123]
Baik uji klinis dengan metodeuji acak terkendalibuta ganda maupunmetode terbuka menunjukkan bahwa dosis tunggal psilosibin memberikan efekantidepresan cepat dan panjang. Dosis tunggal tersebut ditemukan bekerja lebih baik daripadaplasebo pada penderitagangguan depresi mayor dandepresi resistan terapi.[124] Padauji klinis tahap 2, psilosibin diberikan bersama denganpsikoterapi; ia ditemukan menghasilkan perbaikan gejala depresitergantung dosis: psilosibin 25 mg (dosis sedang) bekerja lebih efektif daripada 10 mg (dosis rendah) dan 10 mg lebih efektif daripada 1 mg (tidak bersifat psikoaktif dan setara dengan plasebo).[124][125] Efek antidepresan psilosibin dalam kombinasi dengan psikoterapi ditemukan bekerja sekurang-kurangnya selama enam pekan setelah pemberian dosis tunggal.[124][125][126]
Namun demikian, sejumlah percobaan tidak menunjukkan bahwa psilosibin dapat bekerja lebih baik daripada plasebo secara signifikan dalam penanganan depresi.[124] Selain itu dalam sebuah uji klinis tahap 2, ditemukan bahwa pemberian dosis 25 mg dua kali dengan selang waktu tiga pekan yang dibandingkan dengan pemberian dosis harian escitalopram (Lexapro), sebuahinhibitor selektif penyerapan kembali serotonin (selective serotonin reuptake inhibitor, SSRI), tidak berbeda secarasignifikan dari segi statistik dalam menurunkan gejala depresi.[124][127] Hanya saja, penurunan gejala depresi lebih besar dalam angka pada pemberian psilosibin; sejumlahukuran luaran sekunder menunjukkan keunggulan psilosibin; dan tingkatremisi lebih tinggi dari segi statistik pada pemberian psilosibin (57% pada psilosibin dan 28% pada escitalopram).[124][127] Jika ditinjau secara umum,ukuran efek antidepresan psilosibin adalah kecil jika dibandingkan dengan escitalopram.[128]
Pembukaan informasi efek psikoaktif danefek ekspektasi psikologi yang positif (efek plasebo) ialah batasan utama dan sumberbias uji klinis psilosibin dan zat psikedelik lain untuk penanganan depresi.[129][130][131][132] Selain itu hingga September 2024, psilosibin dan zat psikedelik lain (kecualiMDMA) masih berada pada akhir uji klinis tahap 2 untuk gangguan kejiwaan dan belum selesai melalui uji klinis tahap 3 yang berukuran lebih besar dan lebih ketat ataupun mendapatkan persetujuan regulasi untuk penggunaan medis.[133][124][134]
Penggunaan berulang psilosibin dan zat psikedelik serotonergik lainnya yang sering dalam penanganan gangguan kejiwaan menimbulkan sejumlah masalah. Karena penggunaan tersebut, terjadi aktivasireseptor serotonin5-HT2B yang mungkin berujung padafibrosis jantung danvalvulopati.[135][136] Namun demikian, dosis tunggal dengan ukuran tinggi atau dosis dengan frekuensi jarang (misalnya, dengan jeda hitungan bulan) dianggap aman secara luas. Selain itu, hal-hal yang bersangkutan dengan toksisitas jantung cenderung berlaku pada penggunaan psikedelik dengan dosis sangat rendah (psychedelicmicrodosing) dalam waktu yang lama atau penggunaan yang sangat sering (misalnya, setiap pekan).[135][136]
| Perpustakaan nasional | |
|---|---|
| Lain-lain | |
|date= (bantuan)|date= (bantuan)
.PMID 18593735. Periksa nilai tanggal di:|date= (bantuan)Pemeliharaan CS1: Format PMC (link)|date= (bantuan)|date= (bantuan)|date= (bantuan)|date= (bantuan)|date= (bantuan).PMID 29020861. Periksa nilai tanggal di:|date= (bantuan)|date= (bantuan)|date= (bantuan)|date= (bantuan)|date= (bantuan)|date= (bantuan)|date= (bantuan)|date= (bantuan)|date= (bantuan).PMID 19040555. .PMID 21256140. Periksa nilai tanggal di:|date= (bantuan)|date= (bantuan).PMID 19022584. Periksa nilai tanggal di:|date= (bantuan).PMID 20668434. Periksa nilai tanggal di:|date= (bantuan)Pemeliharaan CS1: Format PMC (link).PMID 32446245. Periksa nilai tanggal di:|date= (bantuan)Pemeliharaan CS1: Format PMC (link)|date= (bantuan)|date= (bantuan)|url-status= yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan)Pemeliharaan CS1: Teks tambahan (link)|url-status= yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan)|date= (bantuan)|url-status= yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan)|date= (bantuan)|date= (bantuan)|date= (bantuan).PMID 32685866. |date= (bantuan).PMID 30283667. Periksa nilai tanggal di:|date= (bantuan)|url-status= yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan)Pemeliharaan CS1: Teks tambahan (link)|url-status= yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan)|url-status= yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan)|date= (bantuan)|date= (bantuan)|date= (bantuan)|date= (bantuan)|date= (bantuan)|date= (bantuan)|date= (bantuan)|date= (bantuan)|date= (bantuan).PMID 21674151. Periksa nilai tanggal di:|date= (bantuan)|date= (bantuan)|date= (bantuan).PMID 29753748. Periksa nilai tanggal di:|date= (bantuan)|date= (bantuan)|date= (bantuan)Periksa nilai|pmc= (bantuan).PMID 36678537Periksa nilai|pmid= (bantuan). Periksa nilai|pmc= (bantuan).PMID 36381758Periksa nilai|pmid= (bantuan). Periksa nilai tanggal di:|date= (bantuan)Periksa nilai|pmc= (bantuan).PMID 34451890Periksa nilai|pmid= (bantuan). Periksa nilai|pmc= (bantuan).PMID 34671279Periksa nilai|pmid= (bantuan). Pemeliharaan CS1: Bahasa yang tidak diketahui (link) Pemeliharaan CS1: Format PMC (link).PMID 30262987. Periksa nilai tanggal di:|date= (bantuan)Pemeliharaan CS1: Format PMC (link)Periksa nilai|pmc= (bantuan).PMID 34566723Periksa nilai|pmid= (bantuan). Pemeliharaan CS1: Bahasa yang tidak diketahui (link) Pemeliharaan CS1: Format PMC (link)Periksa nilai|pmc= (bantuan).PMID 38627070Periksa nilai|pmid= (bantuan). Pemeliharaan CS1: Format PMC (link)|pmid= (bantuan). Periksa nilai|pmc= (bantuan).PMID 37651119Periksa nilai|pmid= (bantuan). Pemeliharaan CS1: Format PMC (link)|pmid= (bantuan). |pmid= (bantuan). |pmid= (bantuan). Periksa nilai tanggal di:|date= (bantuan)|pmid= (bantuan). Periksa nilai tanggal di:|date= (bantuan)Periksa nilai|pmc= (bantuan).PMID 37403379Periksa nilai|pmid= (bantuan). Periksa nilai tanggal di:|date= (bantuan)Pemeliharaan CS1: Format PMC (link)|pmid= (bantuan). Periksa nilai tanggal di:|date= (bantuan)|pmid= (bantuan). Periksa nilai tanggal di:|date= (bantuan)|pmid= (bantuan). Periksa nilai tanggal di:|date= (bantuan)Periksa nilai|pmc= (bantuan).PMID 38214279Periksa nilai|pmid= (bantuan). Periksa nilai tanggal di:|date= (bantuan)Pemeliharaan CS1: Format PMC (link)