Setelah upacara pembukaan, tuan rumahMeksiko menghadapiUni Soviet; ini kali terakhir tuan rumah bertanding terlebih dahulu karena pada edisi selanjutnya juara bertahanlah yang akan bertanding pertama kali sampaiPiala Dunia 2006. Dua laga di grup 1 dan banyak laga lainnya digelar pada tengah hari waktu Meksiko untuk menyesuaikan jam tayang diEropa. Pertandingan pertama berakhir imbang tanpa gol, sehingga menimbulkan spekulasi di kalangan media bahwa turnamen kali ini akan berlangsung dalam tempo lambat karena cuaca yang panas. Pemain Uni Soviet,Anatoliy Puzach menjadi pemain pertama yang diganti dalam sejarah Piala Dunia setelahFIFA memperkenalkan aturan baru ini. Kedua tim akan lolos ke babak berikutnya mengalahkanBelgia dan tim debutanEl Salvador.
Grup 2 menjadi grup dengan gol paling sedikit (6 gol) di mana juaraCopa América,Uruguay dan juaraPiala Eropa,Italia akhirnya lolos setelah menyingkirkanSwedia dan debutanIsrael. Swedia punya kesempatan lolos apabila mampu mengalahkan Uruguay dengan dua gol, tetapi akhirnya mereka hanya menang 1–0. Beberapa jam sebelum laga, FIFA memutuskan mengganti wasit setelah menyebarnya rumor penyuapan terhadap wasit di Meksiko. Italia menjadi juara grup walaupun ditahan oleh Israel dengan skor 0-0.
Karena kurangnya sistem pot dalam undian, grup 3 menjadi grup neraka karena juara bertahanIngrris berhadapan dengan dua kali juaraBrazil. Persiapan Inggris terganggu setelah penangkapan kapten mereka,Bobby Moore di Kolombia atas dugaan pencurian gelang di toko perhiasan; kasus ini akhirnya dibatalkan. Sikap manajer Inggris,Alf Ramsey dan para awak media Inggris dianggap oleh banyak masyarakat setempat sebagai sikap tidak ramah danxenofobia terhadap Meksiko yang menjadi tuan rumah kompetisi tersebut, sehingga tim Inggris tidak mendapatkan sambutan yang ramah selama di Meksiko.
Brazil dan Inggris sama-sama mengalahkan lawannya di laga awal yaituCekoslowakia danRumania. Di laga kedua, Brazil bertemu Inggris pada laga yang sangat dinantikan. Penjaga gawang Inggris,Gordon Banks melakukan penyelamatan gemilang terhadap sundulanPelé dari jarak dekat, kelak penyelamatan ini dianggap Pelé sebagai penyelamatan terbaik dalam kariernya. Brazil unggul setelahJairzinho mencetak gol di babak kedua sekaligus mengunci kemenangan Brazil. Kedua tim nantinya akan lolos dari babak grup 3.
Grup 4 dimulai saatBulgaria unggul terlebih dahulu atasPeru 2-0 sebelum Peru membalikkan keadaan menjadi 3-2 di babak kedua.Maroko, perwakilan Afrika pertama sejak 1934, juga mengawali laga dengan baik saat unggul 1-0 atasJerman Barat walaupun akhirnya takluk 2-1. Jerman Barat juga tertinggal dari Bulgaria di laga kedua, tetapi hat-trickGerd Müller membantu Jerman Barat menang 5-2. Müller kembali mencetak hat-trick saat melawan Peru untuk membuat Jerman Barat menjadi pemuncak grup 4.