Kaum Aztec mendiami lembahMeksiko setelah mereka menyaksikan tanda yang menjanjikan seekor elang yang berdiri di atas kaktus, memakan seekor ular yang kini adalah bagian penting dari benderaMeksiko. Terdapat sekitar 100.000 penghuni pada tahun1519, ketika orangSpanyol, dipimpin olehHernando Cortes, tiba untuk menaklukkan kota itu. Cortes mengalahkan raja AztecMontezuma, meratakankota Aztec pada tahun1521 dan membangun sebuah kotaSpanyol di atas reruntuhannya. BagiSpanyol, Ciudad de México menjadi pemukiman paling penting di benua Amerika, dengan yurisdiksinya ke utara mencapai apa yang kini adalah wilayahAmerika Serikat dan memanjang ke Selatan hingga kePanama.
Banjir yang terus menerus terjadi membuat danau-danau di sekitar pusat kota dipenuhi para penduduk. Pada abad ke-18 fasade-fasade bergaya Barok Eropa dibuat dari batu-batu vulkanis yang mencirikan zaman keemasan arsitektur mereka. DominasiPrancis muncul ketika pangeranMaxmillian dari Hasburg datang untuk memerintah setelah pasukanPrancis di bawah Napoleon merebut kota itu dariBenito Juarez. Revolusi Meksiko (1910-1917) menjadikan kota ini puing-puing, dan ketika pekerjaan umum dilakukan kembali, istana-istanaPrancis digantikan dengan gedung-gedung pencakar langit dan bangunan-bangunan modern lain yang masih berfungsi hingga kini, namun beberapa warisan bersejarah masih tetap berdiri, di antaranya di bagian utara adalah Katedral Metropolitan, dan di timur, berdiri di atas reruntuhan istana kaisar Aztec, adalah Istana Nasional.[butuh rujukan]
Kota Meksiko menjadi tuan rumahOlimpiade Musim Panas 1968.[11] Dengan ledakkan produksi minyak pada tahun 70'an, kota ini terus bertumbuh secara besar-besaran. Pada tahun 1985, sebuahgempa bumi mengguncang lokasi ini yang sebelumnya adalah tanah bekas danau-danau, mengakibatkan korban tewas mencapai 7000 orang.