Setelah ibunya meninggal pada tahun 176 SM, Kelopatra II dinikahkan dengan saudaranyaPtolemaios VI Philometor sekitar tahun 175 SM. Kleopatra II, Ptolemaios VI dan saudara,Ptolemaios VIII, berkuasa bersama-sama di Mesir sejak tahun 171 SM sampai tahun 164 SM.[1][2]
Pada tahun 169 SM,Antiokhos IV dariSuriah menginvasi Mesir.Ptolemaios VI Philometor bergabung dengan Antiokhos IV di luarIskandariyah. Ptolemaios VI dimahkotai diMemphis dan berkuasa bersama Kleopatra II. Pada tahun 164 SM Kleopatra II dan suaminya digulingkan oleh saudara mereka Ptolemaios VIII, tetapi kembali bertahta pada tahun 163 SM.[3]
Kleopatra II menikahi saudaranya yang lain,Ptolemaios VIII Euergetes II pada tahun 145 SM. Pada tahun 142 SM Ptolemaios VIII menjadikan anak perempuan Kleopatra, yang merupakan keponakannya, yaituKleopatra III, Sebagai istri.
Kleopatra II memimpin pemberontakan melawan Ptolemaios VIII pada tahun 131 SM, dan mengusirnya besertaKleopatra III dari Mesir.[1] Pada masa ini Ptolemaios VIII membunuh putra tirinya Ptolemaios dan putra kandungnya Ptolemaios Memphites. Ptolemaios VIII disebutkan memerintahkan putranya dicabik-cabik dan kepala, tangan serta kakinya dikirim kepada Kleopatra II di Iskandariyah sebagai hadiah ulang tahun.[4]
Kleopatra II memerintah Mesir sejak tahun 130 SM sampai tahun 127 SM ketika dia terpaksa menyelamatkan diri keSuriah, di sana dia bergabung dengan putrinyaKleopatra Thea dan menantunyaDemetrios II Nikator.
Rekonsiliasi publik antara Kleopatra dan Ptolemaios VIII diumumkan pada tahun 124 SM. Setelah itu dia berkuasa bersama dengan saudara dan anak perempuannya sampai tahun 116 SM ketika Ptolemaios meninggal, mewariskan kerajaan kepada Kleopatra III. Kleopatra II sendiri meninggal tidak lama setelah itu.[1]