 | |
 | |
| Data klinis | |
|---|---|
| Pengucapan | /kəˈrɪprəˌziːn/ |
| Nama dagang | Symvenu, dll |
| Nama lain | RGH-188 |
| AHFS/Drugs.com | monograph |
| License data | |
| Kategori kehamilan | |
| Rute pemberian | Oral |
| Kelas obat | Atypical antipsychotic |
| Kode ATC | |
| Status hukum | |
| Status hukum | |
| Datafarmakokinetika | |
| Bioavailabilitas | Tinggi |
| Pengikatan protein | 91–97% |
| Metabolisme | Hati melaluiCYP3A4 dan pada tingkat yang lebih rendahCYP2D6 |
| Metabolit | desmetilkariprazin, didesmetilkariprazin |
| Waktu paruh eliminasi | 2–4 hari untuk obat induk, dan 1–3 pekan untuk metabolit aktif |
| Ekskresi | Urine (21%),empedu |
| Pengenal | |
| |
| Nomor CAS | |
| PubChemCID | |
| IUPHAR/BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| CompTox Dashboard(EPA) | |
| Data sifat kimia dan fisik | |
| Rumus | C21H32Cl2N4O |
| Massa molar | 427,41 g·mol−1 |
| Model 3D (JSmol) | |
| |
| |
Kariprazin adalahantipsikotik atipikal yang dikembangkan oleh Gedeon Richter,[7] yang digunakan dalam pengobatanskizofrenia dangangguan bipolar.[8] Obat ini juga diresepkan sebagai pengobatan tambahan untukdepresi bipolar[9] dangangguan depresi mayor.[5] Kariprazin bekerja terutama sebagai agonis parsial reseptor D3 dan D2, dengan preferensi untuk reseptor D3. Obat ini adalahagonis parsial padareseptor serotonin 5-HT1A dan bekerja sebagai antagonis pada reseptor 5-HT2B dan 5-HT2A.[10] Obat ini diminum. Efek samping yang paling umum termasuk mual, sedasi ringan, kelelahan, danpusing. Pada dosis yang lebih tinggi, terdapat peningkatan risikokegelisahan,insomnia, dantremor.[5]
Kariprazin disetujui untuk penggunaan medis di Amerika Serikat pada bulan September 2015.[11] Obat ini disetujui sebagaiobat generik pada tahun 2022,[12] tetapi dilindungi olehpaten hingga tahun 2029.[13] Kariprazin disetujui oleh TGA untuk digunakan di Australia pada tahun 2020.[14] Pada tahun 2025, biaya kariprazin umumnya sekitar $50,00USD;[15] $30,60AUD[16] di PBS; dan £80,36 di Britania Raya ketika di NHS.[17]
Kariprazin digunakan untuk mengobati pasien denganskizofrenia,gangguan skizoafektif, dan episodemanik,depresi, atau campuran yang terkait dengangangguan bipolar tipe I. Di Amerika Serikat, obat ini disetujui untuk skizofrenia pada orang dewasa, pengobatan akut episode manik atau campuran yang terkait dengan gangguan bipolar tipe I pada orang dewasa, dan pengobatan episode depresi yang terkait dengan gangguan bipolar tipe I (depresi bipolar).[5][18][19]
Kariprazin secara konsisten meningkatkan keparahan klinis di seluruh spektrum pasien dengan gangguan bipolar atau skizofrenia - secara efektif mengurangi gejalapsikosis,kecemasan, manik, dan depresi.[20][21][22] Di Australia, Britania Raya, dan Uni Eropa, obat ini hanya disetujui untuk mengobati skizofrenia.[4][6][23]
Efek samping mungkin pertama kali muncul beberapa minggu setelah memulai kariprazin.[5] Kariprazin tampaknya tidak memengaruhi kadar prolaktin, dan tidak seperti banyakantipsikotik lainnya, tidak meningkatkan interval QT pada elektrokardiogram (EKG). Dalam uji klinis jangka pendekefek ekstrapiramidal, sedasi, akatisia, mual,sakit kepala,pusing, muntah,insomnia, kecemasan, dan sembelit diamati. Satu tinjauan mengkarakterisasi frekuensi kejadian ini sebagai "tidak jauh berbeda dari yang terlihat pada pasien yang diobati denganplasebo"[24] tetapi tinjauan kedua menyebut insidensi gangguan terkait gerakan "agak tinggi".[25][26]
Mengenai efek samping ini, label kariprazin menyatakan, "Kemungkinan perubahan lentikular ataukatarak tidak dapat disingkirkan saat ini."[5]
Karena kariprazin danmetabolit aktifnya memilikiwaktu paruh yang panjang, banyak tenaga kesehatan profesional memantau efek samping hingga beberapa minggu setelah memulai kariprazin. Periode pemantauan yang lebih lama juga diindikasikan untuk perubahan dosis, baik itu peningkatan atau penurunan, karenaeliminasi mungkin memakan waktu beberapa minggu.[27]
| Situs | Ki (nM) | IA (%) | Aksi |
|---|---|---|---|
| 5-HT1A | 2,6 | ~40% | Agonis parsial / agonis fungsional |
| 5-HT2A | 18,8 | Agonis terbalik | |
| 5-HT2B | 0,58 | Antagonis | |
| 5-HT2C | 134 | Agonis terbalik | |
| 5-HT7 | 111 | Antagonis | |
| α1A | 155 | Antagonis | |
| D2L | 0,49 | ~30% | Agonis parsial / agonis fungsional |
| D2S | 0,69 | ~30% | Agonis parsial / agonis fungsional penuh |
| D3L | 0,085 | ~70% | Agonis parsial / agonis fungsional penuh |
| H1 | 23,2 | Antagonis | |
| mACh | >1.000 | Antagonis | |
| Semakin kecil nilai Ki, semakin kuat obat terikat pada situs tersebut. IA=aktivitas intrinsik. | |||
Tidak seperti banyak antipsikotik yang merupakanantagonis reseptor D2 dan 5-HT2A, kariprazin adalah agonis parsial D2 dan D3. Ia juga memiliki afinitas yang lebih tinggi untuk reseptor D3. Reseptor D2 dan D3 adalah target penting untuk pengobatan skizofrenia, karena stimulasi berlebihan reseptor dopamin telah dikaitkan sebagai kemungkinan penyebab skizofrenia.[31] Kariprazin bertindak untuk menghambat reseptor dopamin yang terlalu terstimulasi (bertindak sebagai antagonis) dan merangsang reseptor yang sama ketika kadar dopamin endogen rendah. Selektivitas tinggi kariprazin terhadap reseptor D3 dapat terbukti mengurangi efek samping yang terkait dengan obat antipsikotik lainnya, karena reseptor D3 terutama terletak di striatum ventral dan tidak akan menimbulkan efek samping motorik yang sama (gejala ekstrapiramidal) seperti obat yang bekerja pada reseptor dopaminstriatum dorsal.[32] Kariprazin juga bekerja pada reseptor 5-HT1A, meskipun afinitasnya jauh lebih rendah daripada afinitas terhadap reseptor dopamin (terlihat dalam studi otak monyet dan tikus).[32][33] Dalam studi yang sama, kariprazine telah diketahui menghasilkan efek pro-kognitif, yang mekanismenya saat ini sedang diselidiki. Contoh efek pro-kognitif terjadi pada uji pra-klinis dengan tikus: tikus dengan kariprazin berkinerja lebih baik dalam paradigma gangguan belajar yang diinduksi skopolamin dalam uji labirin air. Hal ini mungkin disebabkan oleh sifat antagonis selektif reseptor D3, meskipun penelitian lebih lanjut perlu dilakukan.[32] Hasil ini dapat sangat berguna untuk skizofrenia, karena salah satu gejalanya meliputi defisit kognitif.
Kariprazin memiliki sifat agonis parsial sekaligus antagonis, tergantung pada kadar dopamin endogen. Ketika kadar dopamin endogen tinggi (seperti yang dihipotesiskan pada pasien skizofrenia), kariprazin bertindak sebagai antagonis dengan memblokir reseptor dopamin. Ketika kadar dopamin endogen rendah, kariprazin bertindak lebih sebagai agonis, meningkatkan aktivitas reseptor dopamin.[24] Dalam studi monyet, pemberian dosis cariprazin yang meningkat mengakibatkan pengurangan ikatan spesifik yang bergantung dosis dan jenuh. Pada dosis tertinggi (300 μg/kg), reseptor D2/D3 terisi 94%, sedangkan pada dosis terendah (1 μg/kg), reseptor terisi 5%.[33] Okupansi reseptor Dopamin D2 dan D3 pada manusia telah diringkas sebagai, "Pada sukarelawan sehat, kariprazin dosis tunggal 0,5 mg menempati hingga 12% reseptor D2/D3 striatal, sementara okupansi D2/D3 striatal setelah beberapa dosis hingga kariprazin 1 mg/hari berkisar antara 63 hingga 79% [39]. Dalam uji coba terbuka, dosis tetap, 2 minggu pada delapan pria dengan skizofrenia, pemindaian PET pada daerah striatal dorsal (nukleus kaudatus dan putamen) dan striatum ventral (nukleus akumbens) menunjukkan okupansi maksimum (‡ 90%) pada dosis target 3 mg kariprazin setelah 14 hari pengobatan [40,41]. Setelah 14 hari kariprazin 1,5 mg/hari, reseptor Okupansi adalah 69% di nukleus kaudatus, 69% di nukleus akumbens, dan 75% di putamen".[24]
Seperti halnya antipsikotik generasi ketiga lain, kariprazin juga memiliki risiko lebih rendah untuk memperburukgejala ekstrapiramidal. Namun, kemampuan untuk menginduksi akatasia tetap relatif tinggi. Hal ini mungkin dimediasi oleh kurangnya efekantikolinergik (karena agengolongan ini terkadang digunakan untuk mengobati akatisia), serta kurangnya rasio dopaminergik (D2)/serotonergik (5-HT2A) yang seimbang(dibandingkan dengan antipsikotik generasi kedua yang memiliki profil lebih bernuansa dalam hal ini)[rujukan?].[34][35][36] Selain itu, agonis parsial, melalui pemicu responsnya yang terbatas, ironisnya sering kali memiliki kecenderungan untuk menempati hampir semua reseptor target pada dosis obat yang relatif rendah. Contoh ekstremnya adalah aripiprazol dengan okupansi rata-rata 70% (D2) pada dosis 2 mg, jauh di bawah dosis antipsikotik biasanya (ambang batas okupansi yang sering dikutip untuk efek antipsikotik adalah 70%). Ini bisa menjadi alasan lain untuk akatasia dari agonis parsial.[37][38]
Agonis parsial adalah obat yang mengikat dan mengaktifkan reseptor spesifik, tetapi menghasilkan respons yang lebih lemah daripada agonis penuh, bahkan ketika semua reseptor terisi. Dalamfarmakologi pensinyalan neuronal, aktivitasnya sering dijelaskan menggunakan dua model: satu mempertimbangkan seberapa banyak obat yang mengikat reseptor postsinaptik, yang dapat menghalangi agonis yang lebih kuat untuk mengaktifkan reseptor, sementara yang lain melihat bagaimana obat dapat mengaktifkan reseptor dengan sendirinya, tetapi hanya pada tingkat yang terbatas dibandingkan dengan agonis penuh. Agonis parsial dapat bertindak sebagai aktivator lemah dan penghambat, tergantung pada keberadaanneurotransmiter alami sepertidopamin. Ketika kadar dopamin alami tinggi, agonis parsial bersaing untuk reseptor yang sama, mengurangi pensinyalan yang berlebihan. Ketika kadar dopamin rendah, agonis parsial memberikan beberapa aktivasi, tetapi tidak sebanyak dopamin atau agonis penuh. Efektivitas agonis parsial sering diukur dengan nilai EC50, yang merupakan konsentrasi yang dibutuhkan untuk menghasilkan setengah dari efek maksimum yang mungkin. Obat-obatan sepertiaripiprazol, kariprazin, danbrekspiprazol adalah contoh agonis parsial yang digunakan sebagaiantipsikotik. Obat-obatan ini membantu menstabilkan suasana hati dan mengurangi gejala psikotik dengan menyeimbangkan aktivitas dopamin di otak.[39][40][41][42][rujukan melingkar]
Kariprazin memilikibioavailabilitas oral yang tinggi dan dapat dengan mudah melewatisawar darah otak pada manusia karena bersifatlipofilik.[43] Pada tikus, bioavailabilitas oral adalah 52% (dengan dosis 1 mg/kg).[26]
Kariprazin dimetabolisme terutama oleh isoenzimsitokrom P450 3A4 (CYP3A4), dengan sedikit metabolisme olehCYP2D6. Kariprazin tidak menginduksi produksi CYP3A4 atau CYP1A2 di hati, dan secara lemah, kompetitif menghambat CYP2D6 dan CYP3A4.[18]
Hasil positifstudi Fase III dipublikasikan untuk skizofrenia dan mania pada awal tahun 2012, dan untuk depresi gangguan bipolar tipe I dari uji coba Fase II pada tahun 2015.[43][44]
Kariprazin juga berpotensi bermanfaat sebagai terapi tambahan padagangguan depresi mayor.[45] Obat ini dikembangkan bersama olehAbbVie dan Gedeon Richter Plc, dengan AbbVie bertanggung jawab atas komersialisasi di AS, Kanada, Jepang, Taiwan, dan beberapa negara Amerika Latin (termasuk Argentina, Bolivia, Brasil, Chili, Kolombia, Ekuador, Meksiko, Peru, dan Venezuela). Pada bulan Februari 2022, AbbVie meminta persetujuan dariBadan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) untuk pengobatan tambahan pada gangguan depresi mayor.[46] Persetujuan diberikan oleh FDA pada bulan Desember 2022 untuk kariprazin untuk digunakan sebagai pengobatan tambahan untuk gangguan depresi mayor.[47]
