Pekerjaan akting profesional pertamanya adalah untuk drama teater oleh Derek Walcott dengan judulIn a Fine Castle, yang juga dikenal dengan namaThe Last Carnival, yang didanai olehMacArthur Foundation. Pertunjukan ini dimainkan diTrinidad.[16] Kemudian pada1984, ia memulai kariernya di dunia film dengan film berjudulBlood Simple,[17] yang merupakan film komersial pertama olehCoen bersaudara.[18] Film yang berlatar belakang diTexas itu bercerita tentang seorang pemilik bar yang licik dan kemudian menyewa seorang detektif swasta untuk membunuh istri dan kekasihnya.[19][20]
Setelah itu pada1987, ia bermain sebagai Dot diRaising Arizona,[21] yang juga dibintangi olehHolly Hunter danNicolas Cage.[22] Ia juga mendapatkan peran reguler di musim ke lima drama polisi televisiHill Street Blues sebagai Connie Chapman.[23][24] Pada tahun berikutnya ia bermain dalam film berjudulMississippi Burning yang bercerita tentang dua agen F.B.I. dengan gaya kerja berbeda di Mississippi dimana mereka menyelidiki hilangnya beberapa aktivis hak-hak sipil.[25][26] Untuk perannya sebagai Mrs. Pell, ia mendapatkan nominasi Academy Award untuk Aktris Pendukung Terbaik serta berhasil memenangkanChicago Film Critics Association Awards,Kansas City Film Critics Circle Awards, danNational Board of Review Awards untuk katagori yang sama.[27]
Pada tahun1990, ia bermain sebagai Inggrid Jesner dalam film dengan judulHidden Agenda yang di sutradari olehKen Loach.[28][29] Film ini berhasil mendapatkan penghargaan sebagai film pilihan oleh juri padaFestival Film Cannes.[30] Pada tahun yang sama ia bermain bersama denganLiam Nesson dalamDarkman yang disutradarai olehSam Raini.[31][32] Kemudian ia juga membintangi film dengan judulShort Cuts (1993) yang disutradari olehRobert Altman.[33] Film ini terinspirasi dari sembilan cerita pendek olehRaymond Carver.[34]
Pada tahun1996, ia bermain sebagai Marge Gunderson, seorang kepala polisi Minnesota yang sedang hamil dalam menjalani penyelidikikan atas pembunuhan di pinggir jalan dalamFargo.[35][36] Kejadian ini terjadi setelah seorang penjual mobil (William H. Macy) mempekerjakan dua penjahat (Steve Buscemi danPeter Stormare) untuk menculik istrinya untuk memeras tebusan yang besar dari ayah mertuanya yang kaya (Harve Presnell).[37] Ia memenangkan Academy Award pertamanya untuk kategori Aktris Pemeran Utama Terbaik. Ia juga memenangkanScreen Actors Guild Awards seta nominasi untukBAFTA Awards danGolden Globes.[38] Masih pada tahun yang sama, ia juga bermain dalamPrimal Fear bersama denganRichard Gere,Laura Linney, danEdward Norton.[39] Film ini diangkat dari novel dengan judul yang sama oleh William Diehl.[40][41] Film ketiganya tahun itu adalahLone Star dimana ia bermain denganChris Cooper,Kris Kristofferson,Matthew McConaughey, dan jugaElizabeth Peña.[42][43]
Kemudian pada tahun berikutnya ia bermain dalam film berjudulParadise Road, yang menceritakan kisah sekelompok wanita asalInggris,Amerika,Belanda danAustralia yang dipenjara olehJepang diSumatra selama Perang Dunia II.[44] Film yang disutradarai olehBruce Beresford ini juga dibintangi olehGlenn Close,Pauline Collins,Jennifer Ehle,Cate Blanchett, danElizabeth Spriggs.[45][46] Setelah itu pada 1998, ia terlibat dalam produksi teater karyaTennessee Williams dengan judulA Streetcar Named Desire pada 1998. Ia bermain sebagai Blanche DuBois di mana ia dinominasikan untukTony Award.[47][48] McDormand juga menjadi anggota asosiasi dan penasihat untuk perusahaan teater eksperimental The Wooster Group.[49][50][51]