 | |
 | |
| Data klinis | |
|---|---|
| Nama dagang | Antilirium, dll |
| AHFS/Drugs.com | monograph |
| Kategori kehamilan | |
| Rute pemberian | intravena, intramuskular, oftalmik |
| Kode ATC | |
| Status hukum | |
| Status hukum | |
| Datafarmakokinetika | |
| Metabolisme | Metabolit mayor:Eserolin |
| Pengenal | |
| |
| Nomor CAS |
|
| PubChemCID | |
| IUPHAR/BPS | |
| DrugBank |
|
| ChemSpider |
|
| UNII | |
| KEGG |
|
| ChEBI | |
| ChEMBL |
|
| CompTox Dashboard(EPA) | |
| ECHA InfoCard | 100.000.302 |
| Data sifat kimia dan fisik | |
| Rumus | C15H21N3O2 |
| Massa molar | 275,35 g·mol−1 |
| Model 3D (JSmol) | |
| |
| |
| (verify) | |
Fisostigmin (juga dikenal sebagaieserin dariéséré, nama Afrika Barat untuk tumbuhanPhysostigma venenosum) adalahalkaloid parasimpatomimetik yang sangattoksik, khususnya penghambat kolinesterase reversibel. Zat ini terdapat secara alami padaPhysostigma venenosum dan buah pohonManchineel.
Zat kimia ini disintesis untuk pertama kalinya pada tahun 1935 oleh Percy Lavon Julian dan Josef Pikl. Zat ini tersedia di AS dalam bentuk eserin salisilat dan eserin sulfat. Saat ini, fisostigmin paling umum digunakan untuk nilai pengobatannya. Namun, sebelum ditemukan oleh Sir Robert Christison pada tahun 1846, zat ini jauh lebih umum digunakan sebagai racun penangkal. Aplikasi medis positif dari obat ini pertama kali disarankan dalam tesis akhir pemenang medali emas Thomas Richard Fraser diUniversitas Edinburgh pada tahun 1862.[1]
Suku Efik yang tinggal di Negara BagianCross River dan suku Ibibio di Negara BagianAkwa Ibom, yang sekarang berada di selatan-selatan Nigeria, adalah yang pertama kali bersentuhan dengan fisostigmin, bahan aktif dalamkacang Calabar.[2] Kacang Calabar, atau kacang cincang, sangat umum dalam budaya Efik sebagairacun cobaan. Orang-orang yang dituduh melakukan sihir akan meminum ekstrak kacang tersebut yang berwarna putih susu, yang dibuat dengan menghancurkan kacang tersebut dalam lumpang dan merendam sisa-sisanya dalam air. Jika terdakwa meninggal, hal itu dianggap sebagai bukti penggunaan sihir mereka. Jika mereka hidup, biasanya karena memuntahkan racun tersebut, maka mereka dinyatakan tidak bersalah dan dibebaskan.[3]
Pada tahun 1846, para misionaris Eropa tiba di tempat yang disebut sebagai Calabar Tua, yang sekarang menjadi bagian dari Nigeria. Para misionaris ini menulis tentang penggunaan kacang Calabar sebagai uji sihir. Kacang-kacangan ini akhirnya dibawa kembali ke Skotlandia, tempat asal para misionaris ini, di mana pada tahun 1855 Robert Christison, seorang ahlitoksikologi, menguji toksisitas racun tersebut pada dirinya sendiri dengan memakan satu kacang. Ia selamat dan mendokumentasikan pengalaman tersebut. Kacang ini dipelajari sepanjang tahun 1860-an oleh beberapa ilmuwanEdinburgh yang berbeda, termasuk Douglas Argyll Robertson yang menulis makalah tentang penggunaan ekstrak kacang Calabar pada mata dan merupakan orang pertama yang menggunakannya sebagai obat, dan Thomas Richard Fraser, yang meneliti cara terbaik untuk mengekstrak zat aktifnya, yang kemudian diketahui sebagai fisostigmin. Fraser juga mempelajariantagonisme antara fisostigmin danatropin dengan sangat ketat, pada saat konsep antagonisme memiliki sedikit atau tidak ada dukungan eksperimental. Penelitian Fraser masih menjadi dasar pengetahuan saat ini tentang interaksi antara atropin dan fisostigmin pada banyak dosis yang berbeda dan spesifik.[4] Penggunaan pertama fisostigmin sebagai pengobatan untukglaukoma adalah oleh Ludwig Laqueur pada tahun 1876. Laqueur sendiri menderita glaukoma, sehingga seperti halnya Christison ia juga bereksperimen pada dirinya sendiri, meskipun Laqueur jauh lebih ilmiah dan metodis dalam pengobatan pada dirinya sendiri.
Pada tahun 1920-an,Otto Loewi menentukan mekanismebiomekanika untuk efek fisostigmin pada tubuh. Loewi mempelajari bagaimana tindakan yang sekarang kita anggap dikendalikan olehsistem saraf parasimpatis, diarahkan oleh zat kimia. Selama penelitiannya, Loewi menemukanasetilkolina dan bahwa fisostigmin bekerja dengan mencegah penghambatan asetilkolina. Pada tahun 1936, Loewi dianugerahi Hadiah Nobel atas karyanya dalam menemukan asetilkolina dan pemancar kimia biologis.
Penemuan penting lainnya seputar fisostigmin dilakukan diUniversitas Edinburgh pada tahun 1925. Edgar Stedman dan George Barger menentukan struktur fisostigmin menggunakan metode yang disebut degradasi kimia. Pada tahun 1935, Percy Lavon Julian kemudian menjadi orang pertama yang mensintesis fisostigmin. Ilmuwan InggrisRobert Robinson juga sedang meneliti sintesis fisostigmin, tetapi yang mengejutkan, Julian selaku seorang ilmuwan yang relatif tidak dikenal pada saat itu, adalah orang yang berhasil.[3]
Pada tahun 1934, ketika bekerja di Rumah Sakit St Alfege di London, Dr Mary Walker menemukan bahwa suntikan subkutan fisostigmin dapat membalikkan sementara kelemahan otot yang ditemukan pada pasien denganmiastenia gravis. Dia telah mencatat bahwa gejala dan tanda miastenia mirip dengan yang ditemukan pada keracunancurare, dan fisostigmin digunakan sebagaipenawar keracunancurare pada saat itu.[5] Artikelnya yang menjelaskan kasus pertama miastenia gravis yang berhasil diobati dengan fisostigmin diterbitkan diThe Lancet pada bulan Juni 1934.[6]
Fisostigmin, suatu penghambat asetilkolinesterase, dapat digunakan untuk mengobatiglaukoma dan pengosongan lambung yang tertunda. Karena meningkatkan transmisi sinyal asetilkolina di otak dan dapat melewatisawar darah otak, fisostigmin salisilat digunakan untuk mengobati keracunanantikolinergik (yaitu, keracunan oleh zat yang mengganggu transmisi sinyal asetilkolina sepertiatropin,skopolamin, dan overdosis obat antikolinergik lainnya).[7] Fisostigmin juga digunakan untuk membalikkan pemblokiran neuromuskular. Fisostigmin adalah penawar pilihan untuk keracunankecubung pendek. Fisostigmin juga merupakan penawar untuk keracunanAtropa bella-donna, sama seperti untuk atropin.[8] Obat ini juga telah digunakan sebagai penawar racunGHB,[9] tetapi kurang efektif dan sering menyebabkantoksisitas tambahan, sehingga tidak direkomendasikan sebagai pengobatan.[10] Obat ini juga dapat digunakan sebagaiantidotdimenhidrinat ataudifenhidramin.[11]
Obat ini telah terbukti meningkatkan daya ingat jangka panjang,[12] dan pernah dieksplorasi sebagai terapi untukpenyakit Alzheimer, tetapi dalamuji klinis tidak terbukti memberikan manfaat yang meyakinkan, dan menyebabkan efek samping sedang hingga berat yang sangat umum seperti mual, muntah, diare, kehilangan nafsu makan, sakit perut, dantremor, sehingga mengakibatkan tingkatsakau yang tinggi.[13] Tolerabilitas fisostigmin yang buruk menyebabkan penggunaannya ditinggalkan dan digantikan oleh penghambat asetilkolinesterase yang lebih baru, tiga di antaranya saat ini digunakan:donepezil,galantamin, danrivastigmin.[14] Baru-baru ini, fisostigmin mulai digunakan dalam pengobatanhipotensi ortostatik.
Fisostigmin dapat melawan GHB dengan menghasilkan keadaan terangsang yang tidak spesifik. Namun, tidak cukup bukti ilmiah yang menunjukkan bahwa fisostigmin dapat mengobati toksisitas GHB dengan tepat. Lebih jauh lagi, dosis GHB yang lebih rendah menghasilkan aksi yang lebih kuat pada reseptor GHB daripada pada reseptor GABAB, menghasilkan efek stimulasi yang akan bertindak sinergis dengan fisostigmin dan menghasilkan hiperstimulasi ketika kadar darah GHB mulai turun.
Fisostigmin juga memiliki kegunaan lain yang diusulkan: ia dapat membalikkan efek samping yang tidak diinginkan daribenzodiazepin sepertidiazepam, juga mengurangikecemasan dan ketegangan.[15]
Fisostigmin bekerja dengan mengganggumetabolismeasetilkolina. Obat ini merupakan penghambat reversibel asetilkolinesterase, enzim yang bertanggung jawab atas pemecahan asetilkolina di celah sinaptiksambungan neuromuskular.[16] Fisostigmin secara tidak langsung menstimulasi reseptor asetilkolina nikotinik dan muskarinik. Fisostigmin memilikiLD50 sebesar 3 mg/kg pada mencit.
Fisostigmin berfungsi sebagai penghambat asetilkolinesterase. Mekanisme kerjanya adalah mencegah hidrolisis asetilkolina oleh asetilkolinesterase pada tempat transmisi asetilkolina.[17] Penghambatan ini meningkatkan efek asetilkolina, sehingga bermanfaat untuk pengobatan gangguan kolinergik dan miastenia gravis. Baru-baru ini, fisostigmin telah digunakan untuk meningkatkan daya ingat pasien Alzheimer karena aktivitas antikolinesterasenya yang kuat.[18] Namun, bentukgaramnya yakni fisostigmin salisilat, memilikibioavailabilitas yang buruk.[19]
Fisostigmin juga memiliki fungsi miotik, yang menyebabkan konstriksi pupil. Fisostigmin bermanfaat dalam mengobatimidriasis. Fisostigmin juga meningkatkan aliran keluarhumor akuos di mata, sehingga bermanfaat dalam pengobatan glaukoma.[20]
Overdosis dapat menyebabkan sindrom kolinergik. Efek samping lainnya dapat meliputi mual, muntah, diare, anoreksia,pusing,sakit kepala, sakit perut, berkeringat,dispepsia, dansawan.[21]Gugus fungsi karbamat mudah terhidrolisis dalam air dan dalam kondisi tubuh.Metabolit yang terbentuk dari fisostigmin dan beberapaalkaloid lain (misalnya simserin) adalah eserolin, yang menurut penelitian mungkin bersifat neurotoksik bagi manusia.[22] Kematian dapat terjadi dengan cepat setelah overdosis akibat henti napas dan kelumpuhan jantung.
Fisostigmin memiliki dua stereosente, dua karbon tempat cincin beranggota lima bergabung, sehingga setiap upaya sintesis total harus memperhatikan perolehanstereoisomer yang tepat. 71 sintesis fisostigmin menghasilkan 33campuran rasemat dan 38 produk dari satuenantiomer. Sintesis total pertama fisostigmin dicapai oleh Julian dan Pikl pada tahun 1935.[23] Tujuan utama sintesis fisostigmin formal Julian adalah untuk menyiapkan senyawa kunci (L)-eserolina (senyawa10 pada diagram di samping), yang konversinya menjadi fisostigmin akan mudah. Dalam salah satu karya awalnya[24] Julian mensintesis cincin fisostigmin dari 1-metil-3-formil-oksindol sebagai bahan awal, yang ditemukan oleh Paul Friedländer. Namun, bahan awal tersebut mahal, dan reduksi nitril menjadiamina (mirip dengan reaksi senyawa6 untuk menghasilkan senyawa7 dalam diagram) dengan natrium dan alkohol tidak menghasilkan hasil yang baik. Dalam karya keduanyaStudies in the Indole Series III, ia telah meningkatkan hasil amina dari nitril secara signifikan dengan menggunakanpaladium dan hidrogen. Meskipun ia berhasil dalam sintesis senyawa target, rute tersebut memiliki beberapa kelemahan. Pertama, resolusi kimia senyawa8 tidak dapat diandalkan, dan resolusi kimia''rac''-eseretola menghasilkan produk yang murni secara optik hanya setelah delapan rekristalisasi garam tartratnya. Kedua, aminasi reduktif yang berlangsung dari senyawa8 ke senyawa9 membutuhkan sejumlah besar Na. Sejak penelitian awal ini, banyak kelompok lain telah menggunakan berbagai pendekatan untuk membangun sistem cincin dan memamerkan metode sintesis baru.
Biosintesis fisostigmin diusulkan dari metilasi triptamin dan pasca-heterosiklisasi yang dikatalisis oleh enzim yang tidak diketahui:[25]
This database provides a catalog of the therapeutics currently or previously tested as treatment for Alzheimer's disease and related disorders, focusing on those that have progressed to Phase 2 or beyond in U.S. clinical trials.
| Nasional | |
|---|---|
| Lain-lain | |
