Pada tahun 1947,John Nash (Russell Crowe) tiba diUniversitas Princeton. John, bersama Martin Hansen (Josh Lucas), adalah penerima Beasiswa Carnegie yang bergengsi dalam bidangmatematika. Pada resepsi, ia bertemu dengan sekelompok mahasiswa lulusan matematika dan sains yang menjanjikan, Richard Sol (Adam Goldberg), Ainsley Neilson (Jason Gray-Stanford) dan Bender (Anthony Rapp). Ia juga bertemu dengan teman sekamarnya, Charles Herman (Paul Bettany), seorang mahasiswa sastra.
John berada di bawah tekanan tinggi untuk menerbitkan sesuatu, tetapi ia ingin menerbitkan ide aslinya sendiri. Inspirasinya datang ketika ia dan teman-teman lulusannya mendiskusikan bagaimana cara mendekati sekelompok wanita di sebuah kedai. Martin mengutipAdam Smith dan mendukung "setiap orang untuk dirinya sendiri," tetapi John berpendapat bahwa pendekatan kooperatif akan menghasilkan peluang sukses yang lebih baik. John mengembangkan konsep baru yang mengatur dinamika dan menerbitkan artikel tentang konsep tersebut. Ketika John menerbitkan konsep tersebut, ia ditawarkan pekerjaan diInstitut Teknologi Massachusetts di mana Richard dan Bender bergabung dengannya.
Beberapa tahun kemudian, John diundang kePentagon untukmemecahkan telekomunikasi musuh yangterenkripsi. John dapat menguraikan kode secara mental, membuat staf pendekripsi lainnya takjub. John menganggap pekerjaan rutinnya di Institut Teknologi Massachusetts tidak menarik dan di bawah bakatnya, sehingga John senang diberi tugas baru oleh pengawas misteriusnya, William Parcher (Ed Harris) dariDepartemen Pertahanan Amerika Serikat. John harus mencari pola di majalah dan surat kabar untuk menggagalkan rencanaUni Soviet. John menjadi semakin obsesif tentang mencari pola-pola tersembunyi dan percaya bahwa ia diikuti ketika ia memberikan hasilnya ke kotak surat rahasia.
Sementara itu, seorang mahasiswa bernama Alicia Larde (Jennifer Connelly) mengundang John untuk makan malam dan mereka jatuh cinta. Ketika John berkunjung kembali ke Universitas Princeton, John bertemu dengan Charles dan keponakannya, Marcee (Vivien Cardone). Atas saran Charles, John melamar Alicia dan mereka menikah.
John mulai takut akan hidupnya setelah melihat baku tembak antara William dan agen Uni Soviet, tetapi William memeras John untuk tetap pada pekerjaannya. Saat memberikan kuliah tamu diUniversitas Harvard, John mencoba melarikan diri dari orang-orang yang menurutnya adalah agen Rusia misterius, yang dipimpin oleh Dr. Rosen (Christopher Plummer). Setelah meninju Dr. Rosen dalam upaya untuk melarikan diri, John terpaksa dibius dan dikirim ke fasilitas psikiatris yang diyakininya dijalankan oleh Uni Soviet.
Dr. Rosen memberi tahu Alicia bahwa John memiliki gangguanskizofrenia paranoida dan bahwa Charles, Marcee dan William hanya ada dalam imajinasinya. Alicia menyelidiki dan akhirnya berseteru dengan John dengan dokumen-dokumen yang belum dibuka dan dikirimkan oleh John ke kotak surat rahasia. John diberikan terapi kejut insulin dan akhirnya dilepaskan. Frustrasi dengan efek samping obat antipsikotik yang diminumnya, yang membuatnya lesu dan tidak responsif, John diam-diam berhenti meminumnya. Hal ini menyebabkan John kambuh dan ia bertemu William lagi.
Tak lama setelah itu, Alicia menemukan John sekali lagi mengerjakan "pekerjaannya". Menyadari bahwa ia telah kambuh, Alicia bergegas pulang ke rumah dan menemukan John telah meninggalkan bayi mereka tanpa pengawasan dan nyaris tenggelam di bak mandi yang telah diisi air. John mengaku bahwa Charles sedang memperhatikan bayi itu. Alicia memanggil Dr. Rosen, tetapi John yakin William sedang mencoba membunuh Alicia. John bergegas untuk mengusir William pergi dan ia tidak sengaja memukul Alicia dan bayinya hingga jatuh. Ketika Alicia keluar dari rumah dengan bayinya, John melompat di depan mobil Alicia dan memohon kepada Alicia untuk tetap tinggal bersamanya. John memberi tahu Alicia bahwa John menyadari bahwa ia belum pernah mengetahui usia Marcee, meskipun John mengenal Marcee selama tiga tahun. John akhirnya menerima bahwa William dan tokoh-tokoh lainnya adalah halusinasi. Mengabaikan saran Dr. Rosen, John memutuskan untuk tidak memulai kembali pengobatannya dan percaya bahwa ia dapat mengatasi gejalanya sendiri. Alicia memutuskan untuk tinggal dan mendukung John atas hal ini.
John kembali ke Universitas Princeton dan bertemu dengan saingan lamanya, Martin, yang sekarang bekerja sebagai kepala departemen matematika. Martin mengizinkan John untuk bekerja di luar perpustakaan dan mengaudit kelas. Selama dua dekade berikutnya, John berusaha mengabaikan halusinasinya. Pada akhir tahun 1970-an, John diizinkan untuk mengajar lagi.
Pada tahun 1994, John mendapatkanPenghargaan Nobel dalam bidang Ekonomi atas karya revolusionernya dalamteori permainan dan dihormati oleh rekan-rekan profesornya. Film ini berakhir ketika John, Alicia dan putra mereka meninggalkan auditorium di Stockholm, lalu John melihat Charles, Marcee dan William berdiri di satu sisi dan mengawasinya.
