A virginiai Charlottesville-ben született, Barbara (leánykori nevén Hepler) tanárnő és Charles "Chuck" Davis Lowe ügyvéd gyermekeként.[8] Szülei elváltak, amikor Rob és öccse,Chad Lowe még fiatalok voltak.[9] Lowe-t azEpiszkopális Egyház keresztelte meg.[10]
Német, angol, ír, skót és walesi felmenőkkel rendelkezik. AWho Do You Think You Are? című műsorban Lowe megtudta, hogy egyik felmenője, Christopher East hesseni katona volt. ŐseJohann Gottlieb Rall ezredes parancsnoksága alatt harcolt, és 1776. december 26. reggelén fogságba esett aNew Jersey állambeliTrentonnál aratott amerikai győzelem során. Hadifogolyként felmenője választhatott, és azzal a lehetőséget élt, hogy az Egyesült Államokban maradhasson.[11]
1991 óta él házasságban Sheryl Berkoff sminkmesterrel. 1983-ban egy vakrandin találkoztak, majd LoweHalálos barátság című filmjének forgatásán ismerték meg egymást.[12] A házaspárnak két fia van: Matthew Edward Lowe (sz. 1993) és John Owen Lowe (sz. 1995).
1988-ban az akkor 24 éves Lowe szexuális botrányba keveredett egy videófelvétel miatt, amelyen két nővel közösült: az akkor 22 éves Tara Sieberttel és annak fiatalabb, mindössze 16 éves barátnőjével, Lena Jan Parsonsszal. Ők hárman a Club Rióban, egy atlantai éjszakai klubban találkoztak. Mivel a beleegyezési korhatár Georgia államban akkoriban 14 év volt (egészen 1995-ig, amikor 16 évre emelték), mindketten legálisan folytattak szexuális tevékenységet, bár 18 év volt a törvényes korhatár egy ilyen felvételen való részvételhez. Lowe akkoribanMichael Dukakis mellett kampányolt.[13][14] Végül a karrierje fellendült, és Lowe kigúnyolta saját viselkedését a botrány utáni két fellépésén aSaturday Night Live házigazdájaként.[15]
Lowe tinédzserként elkezdett intenzíven inni. Korai hírneve lehetővé tette számára, hogy nehéz, bulizós életmódot folytasson, amiről a bulvársajtó is sokat írt.[16] 1990-ben, két évvel a szexvideó-botrány után Lowe úgy döntött, hogy leszokik az ivásról, és egy széleskörű alkoholrehabilitációs programon vesz részt.[17] Azóta is megőrizte a józanságát, és azt mondta, hogy ez volt élete legjobb döntése.[18][19]
Lowe volt az első férfi szóvivője a 2000-es Lee National Denim Day nevű adománygyűjtésnek, amely amellrák kutatására és oktatására gyűjt pénzt. Nagyanyja és dédnagyanyja is mellrákban szenvedett, édesanyja pedig 2003 végén halt bele a betegségbe.[20][21]
Lowe alapítója a Homeowner's Defense Fundnak, egy Santa Barbara megyei nonprofit, pártoktól független szervezetnek, amely a területhasználati tervek helyi ellenőrzése és a kormány átláthatósága mellett foglal állást. Santa Barbarában 2006 elején a családi házak átlagára 1 100 000 USD volt, ami egyeseket arra ösztönzött, hogy sűrűbb lakhatást javasoljanak a meglévő telkeken. Miközben Lowe a lakássűrűség növelését támogatta, a kaliforniai Montecito egyik üres telkén egy 1325 négyzetméteres kastélyt akart építeni magának.[22]