A Spanyolországon kívül „csodálatos spanyol nőként” ismert Penélope Cruz, Eduardo Cruz autószerelő és Encarna Sánchez fodrásznő gyermekeként született. Hatéves korától klasszikus balettet tanult a spanyol nemzeti konzervatóriumban. Később, miután 15 évesen háromszáz másik jelentkező előtt megnyert egy tehetségkutató versenyt, felhagyott a tánccal, otthagyta az iskolát, és minden idejét induló színészkarrierjének szentelte. Jöttek is sorban a reklámszerepek, a tévéfellépések, majd az első filmszerepek is.
Az igazi áttörést az jelentette számára, amikor a sztárrendező,Pedro Almodóvar felfedezte magának. Hiszen ha valaki az ő filmjeiben szerepel, annak nemcsak díjesőkre van jó esélye, hanem arra is, hogyHollywood is érdeklődni kezdjen iránta.
Penélope CruzEurópában és azAmerikai Egyesült Államokban ért el jelentős sikereket spanyol, olasz, francia és angol nyelven játszódó alakításaival. Számos spanyol és nemzetközi filmdíjnak a tulajdonosa. Ő az egyetlen spanyol színésznő, akinek sikerültHollywoodban befutnia és hosszabb időn keresztül az amerikai filmipar élvonalában dolgoznia. Cruz egyben az első spanyol színésznő, akit – a legjobb női főszereplő kategóriábanPedro AlmodóvarVolver című filmjében nyújtott produkciójáért – azOscar-díjra és azGolden Globe-díjra is jelöltek. Később aVicky Cristina Barcelonában alakított szerepéért meg is kapta alegjobb női mellékszereplőnek járó Oscar-díjat.
Eddigi sikerei alaposan megváltoztatták Penélope életét. Immár hét évevegetáriánus, és sokat jótékonykodik. Évekig egy spanyol zenésszel járt, akit a férfi együttesének egyik klipforgatásán ismert meg. Csak akkor szakított vele, amikor aVanília égbolt című film forgatása közben összejöttTom Cruise-zal. Vele három évig volt együtt, majd aSzahara című film forgatásán véget ért a románc. Majdnem egy évigMatthew McConaughey-val járt, majd rövid ideigOrlando Bloom barátnője volt.
2008 eleje ótaJavier Bardem spanyol színésszel él, aki 2010 júliusában feleségül vette a Bahamákon. A házaspárnak két gyermeke van: fiuk, Leo Encinas Cruz 2011. január 22-én, a kislányuk, Luna Encinas Cruz 2013. július 22-én született.
Penélope Cruz számos márkának reklámozott, mint például aL'Orealnak. Húgával együtt a spanyolMango divatcéget népszerűsítik, továbbá közreműködtek egy ruhakollekció elkészítésében. 2000-ben a #15 lett a Maxim magazin a világ 100 legszexisebb nője listán.[8]