Atyja megkeresztelkedett zsidó származású professzor, klasszikus nyelveket tanított aszmolenszki szemináriumban, anyja skót hajóépítők leszármazottja. 1905-ben atyja OssipotAngliába küldte tanulni,londoni rokonától az ottani iparművészeti iskolában, a Polytechnic Art Schoolban folytatott tanulmányokat, innen Párizsba ment, ahol a Beaux-Arts-ban (1909) tanult, számos párizsi művészbarátot szerzett, köztükAlexander Archipenko,Marc Chagall,Amedeo Modigliani. Anéger plasztika is nagy hatással volt rá, s lelkesen csatlakozott a kubista mozgalomhoz, amelynek hamarosan élenjáró szobrászképviselője lett.
Azelső világháború idején önként jelentkezett a francia hadseregbe, 1915-ben sorozták be, 1917-ben szerelt le, mivel egy gáztámadás miatt megsérült. 1918-ban megkapta a francia állampolgárságot, 1920-ban megnősült, házassági tanújaTsugouharu Foujita japán származású festő volt.
Sokáig erősen befolyásolta munkáját a kubista stílus, majd az1920-as évek második felétől kezdte kialakítani sajátos egyéni stílusát, amely erősen támaszkodott aprimitív művészeti stílusra. A két világháború közt számos kiállításon szerepelt munkáival Franciaországban és külföldön.
1928-ban már önálló stúdiót és kertet tudott venni Párizsban, a Rue d'Assas 100. alatt ma itt működik a Zadkine Múzeum. Amásodik világháború idején azAmerikai Egyesült Államokba menekült, ott számos száműzött művésszel (Fernand Léger ,Max Ernst és Marc Chagall, stb.) együtt dolgoztak tovább és kiállításokat rendeztek. 1945-ben Zadnike New Yorkban és Észak-Karolinában is tartott képzőművészeti kurzusokat. A háború után visszajött Párizsba, nyitott egy Modern rajz- és szoboriskolát aNotre-Dame közelében. 1947-ben elfoglalta háború előtti stúdióját, s képzőművészetet a továbbiakban a Montparnasse kerület művészeti iskolájában tartott (Academie de la Grande Chaumiere).
Igen termékeny és sikeres szobrászművész lett, köztéri szobrai közül egyik legnevezetesebbAz elpusztított város (1953) című, amely maRotterdam egyik főterén áll, s szimbolizálja azt a mérhetetlen rombolást és csapást, amelyet a város elszenvedett a második világháború idején. Zadkine e szobrának brutális háborús szimbolikájátPablo PicassoGuernica című művével tartják egyenrangúnak. Emlékszobrai közül nevezetes a Van Gogh-emlékmű, amelyet több országban is felállítottak (Franciaország, Hollandia) 1964 óta egy példány Zundertholland falu temploma mellett áll, ahol a Van Gogh testvérek atyja, s magaVincent van Gogh is prédikátor volt.
Pályája során több mint 400 szobrot alkotott, több ezerrajzot, sakvarelleket. Főleg portrészobrokat készített, témák szerint ezekbibliai,mitológiai,zenei ésköltői vagyháborús témák, s végül vannak olyan szobrai, amelyeket egy-egy alkotó művész tiszteletére tervezett. Kezdetben főlegkőből dolgozott, majd a két világháború köztfából készített szobrokat, a második világháború után főlegbronzból dolgozott. Stílusa kiszabadult a kubizmus hatása alól, s a primitíveken át azabsztrakt irányzatban bontakozott ki.
Párizsban érte a halál, a Montparnasse temetőben helyezték örök nyugalomra.