Monicelli édesapja Tomaso Monicellimantovai újságíró. Fivére, Giorgio Monicelli író és fordító. A helyi líceum elvégzése után apisai és amilánói egyetemen bölcsészetet tanult. Barátságot kötött Giacomo Forzanóval, a drámaíró Giovacchino Forzano fiával. Az idősebb Forzanót magaMussolini bízta meg azzal, hogy alapítson filmstúdiótTirrenia városában, ezért barátja révén Monicelli előtt is megnyílt az út a filmvilágba. (A Giacomóval való önfeledt barátság számos motívumát használta fel később aFérfiak póráz nélkül című1976-os vígjátékában.)1935-ben, mindössze 20 évesen egy másik barátjával, Alberto Mondadorival közösen megrendezte első filmjétMolnár FerencA Pál utcai fiúk című regényéből. Két évvel később Michele Badiek néven egy vígjátékot rendezett, de utána évekig mint társ-forgatókönyvíró volt jelen a szakmában, illetve rendezőasszisztensként dolgozott például aRómában forgató csehGustav Machatý, valamint Mario Baffico, Gino Valori,Mario Camerini, Giacomo Gentilomo ésPietro Germi mellett.
Forgatókönyvíróként ismerkedett meg Stenóval (eredeti neve: Stefano Vanzina), akivel1949 és1953 között számos filmet írt és rendezett, köztük olyan nagy sikerű alkotásokat, mint a kitűnő komikus,Totò főszereplésével készültTotò lakást keres (1949), aTotò és Róma királyai (1951) valamint aTotò és az asszonyok (1952), továbbá aKutyaélet (1950), aRendőrök és tolvajok (1951) és aHűtlen asszonyok (1953). Ez utóbbiban olyan híres színésznők szerepeltek, mintGina Lollobrigida,May Britt,Irene Papas és a fiatalMarina Vlady.1954-től Monicelli önállóan rendezte a filmjeit, ám a siker nem pártolt el mellőle. Folytatta a Totò-sorozatot (Totò és Carolina,1955),Alberto Sordi főszereplésével elkészítette aNapjaink hőse (1955),Vittorio De Sica ésMarcello Mastroianni közreműködésévelAz orvos és a sarlatán (1957) és azApák és fiúk (1958),Vittorio Gassman,Renato Salvatori és a kezdőClaudia Cardinale főszereplésével azIsmeretlen ismerősök, valamint Sordi, Gassmann,Silvana Mangano,Bernard Blier ésRomolo Valli közreműködésévelA nagy háború (1959) című filmeket. Mindegyik nagy siker lett a közönség, sőt még a kritikusok körében is. (A nagy háború sokak szerint a legjobb filmje.) Monicellit az ítészek a „komédia olasz módra” (commedia dell’arte) legjelesebb képviselői között emlegették, aki ahollywoodi kismesterek szakmai erényeit aneorealizmus bizonyos stílusjegyeivel párosította, közérthető formában.
Az 1960-as években kiszélesedett a Monicelli-filmek tematikája.1962-benFederico Fellini,Luchino Visconti és Vittorio De Sica társaságában részt vett aBoccaccio ’70 című szkeccsfilm elkészítésében. Egy évvel később a munkásmozgalom korai éveit idézte fel azElvtársak (I compagni) (1963) című drámában, amely a20. század elejénekTorinójában játszódik, főszerepeit pedig Mastroianni ésAnnie Girardot alakította. Az évtized második felében két vígjátékkal ért el kirobbanó sikert. Vittorio Gassman,Catherine Spaak ésGian Maria Volonté játszotta a főszerepeit aBrancaleone ármádiája (1966) című filmnek, amely kacagtató kosztümös szatíra a történelmi múltba helyezve:1970-ben folytatás készült hozzá, a női főszerepet abbanStefania Sandrelli kapta. ALány pisztollyal (1967)Monica Vitti parádés alakítása miatt különösen emlékezetes: a színésznő aszicíliai Assuntát alakította, aki pisztollyal a táskájában utazikLondonba, hogy az ősi hagyományok szellemében bosszút álljon hűtlen csábítóján.
Az1970-es évek terméséből mindenekelőtt azt a 3 filmet érdemes kiemelni, melyeket MonicelliUgo Tognazzi főszereplésével forgatott.Az ezredeseket akarjuk (1973) csipkelődő politikai szatíra, melyet nyilvánvalóan a görög és a dél-amerikai katonai junták a valóságban nem mindig vicces ténykedései ihlettek. AzOlcsó regény (1974) szórakoztató tragikomédia egy öregedő férfiról (Tognazzi), aki szépséges, tizenéves unokahúgát (Ornella Muti) veszi feleségül, a lány azonban félrelép egy jóképű rendőrrel (Michele Placido). Tognazzi mellettGastone Moschin,Philippe Noiret és Bernard Blier játszották a főszerepeit aFérfiak póráz nélkül című komédiának, amely négy öregedő jó barát szórakoztató kalandjait meséli el, akik ötödik barátjukhoz indulnak látogatóba vidékre. (Az óriási sikernek köszönhetően néhány év múlva elkészült a folytatás is.) Az évtized második felében Monicelli ismét megpróbálkozott a komolyabb, sőt egyenesen drámai hangvételű alkotásokkal. Az1976-osKedves MicheleNatalia Ginzburg regénye alapján készült, olyan kiváló színésznők főszereplésével, mintMariangela Melato,Delphine Seyrig ésAurore Clément. AzEgy egészen kicsi kispolgár (1977) Alberto Sordi játszotta főhőse fia meggyilkolása után a saját kezébe veszi az igazságszolgáltatást: a Sors a kezére játssza a tettest.
1981-ben Monicelli két komédiát is forgatott kedves színészeivel. ASzállodai szoba főszerepeit Monica Vitti, Vittorio Gassman ésEnrico Montesano játszották, aVaskos tréfa pedig ismét Alberto Sordinak adott lehetőséget komikusi képességei megcsillogtatására. A kritikusok körében is kedvező fogadtatásra lelt aPirandello-mű alapján készültMattia Pascal két élete (1985), melynek főszerepét Marcello Mastroianni alakította. Mattia Pascalt halottnak hiszik, sőt el is temetnek helyette valakit, így a férfinak lehetősége nyílik arra, hogy új életet kezdjen. Eleinte a (játék)szerencse is mellé szegődik, de aztán mégsem úgy alakulnak a dolgok, ahogy hősünk elképzelte. Igazi sztárparádé –Liv Ullmann,Catherine Deneuve, Philippe Noiret,Giuliana De Sio, Stefania Sandrelli, Bernard Blier,Giuliano Gemma – látható aReméljük, lány lesz (1987) című családtörténetben, amely a Monicellitől nem idegen harsányabb humor, a kézenfekvőnek látszó gúnyolódás helyett szeretetteljesebb, megértőbb húrokat penget. AFurfangos gályarabok (1988) főszerepeiben szintén népszerű kedvencek láthatók:Giancarlo Giannini, Enrico Montesano, Vittorio Gassman,Nino Manfredi, Giuliana De Sio és Bernard Blier. Az1990-es évektől készült Monicelli-filmeket a magyar közönség a hazai forgalmazás szeszélyei miatt már kevésbé ismerheti. Így például a2006-osA sivatag rózsái nálunk csak az V. Közép-Európai Olasz Filmfesztiválon volt látható, melyre viszont maga Monicelli is ellátogatott. A film története amásodik világháború idején játszódik egylíbiai oázisban. Főszereplő: Michele Placido.
Monicelli a film világa mellett olykor színházban is dolgozott:1983-banFirenzében példáulPucciniGianni Scicchi,1990-benSienában pedigMascagniParasztbecsület című operáját állította színpadra. Időnként a kamera előtt is látható: aNapsütötte Toszkána (2003) című romantikus filmben a magyar nézők is láthatták.
Monicelli 95 évesen, 2010. november 29-én halt meg, miután kivetette magát a római San Giovanni kórház ablakából, ahová néhány nappal korábban került beprosztatarákkal.[1] Legjobb barátjaCarlo Lizzani egészen pontosan három évvel később ugyanígy végzett magával.