Három évig volt a madridiak játékosa, ez idő alatt mindössze egy bajnokin kapott lehetőségetFrancisco Buyo mögött,[2] az 1988-1989-es idényt pedig kölcsönben aLas Palmasnál töltötte.
2014.május 6-án kinevezték azPorto edzőjének.[10] Nem ez volt a legsikeresebb időszak a portugál klub életében. Annak ellenére, hogy az addigi legnagyobb költségvetéssel dolgozhatott, és hét spanyol játékost is igazolt,[11][12] Lopetegui nem tudott bajnoki címet szerezni, és bár aBL-ben negyeddöntőbe jutott, ott aBayern München 6-1-re verte aSárkányokat.A következő szezonban csak harmadik helyen álltak a bajnokságban, és a nemzetköti kupaporondon is visszafogottan teljesített a klub, ezért2016 januárjában menesztették, helyétRui Barros vette át.[13]
2018. június 12-én bejelentették, hogy a2018-as világbajnokságot követően feláll a spanyol válogatott kispadjáról és aReal Madrid vezetőedzője lesz.[15][16] Végül már másnap felmentették a szövetségi kapitányi tisztség alól, utódja ideiglenesenFernando Hierro lett.[17]
Első tétmérkőzése a Real Madrid élén az augusztus 15-én megrendezettUEFA-szuperkupa mérkőzés volt, amelyet 4–2 arányban elvesztettek a városi rivális, Európa-liga-győztesAtlético de Madrid ellen.[18] A spanyol bajnokságot sem kezdte jól a madridi csapat, majd mikor október 28-án az ősi rivális Barcelona 5–1-re legyőzte a Real Madridot aCamp Nou-ban, a klub vezetősége másnap menesztette Lopeteguit a csapat éléről.[19]
2019. június 5-én Lopeteguit nevezték ki a Sevilla új vezetőedzőjének. Hároméves szerződést írt alá.[20] Első évében negyedikek lettek és bejutottak a Bajnokok-ligájába, majd megverték a Roma-t az Európa-liga döntőjében, megnyerve a csapat első nemzetközi trófeáját.[21] 2021 januárjában aláírt egy két éves szerződést, de október 5-én kirúgták, azt követően, hogy a csapat első 8 mérkőzéséből ötöt elvesztett.[22] Miután elhagyta a csapatot megkereste a Wolverhampton Wanderers, de 92 éves apja betegsége miatt elutasította az angol együttest.[23]
2022 novemberében, hat és fél évvel azt követően, hogy először szóba került a kinevezése, Lopetegui végre a Wolverhampton Wanderers menedzsere lett, kinevezése a2022-es világbajnokság kezdetekor lépett életbe.[24] 27 tétmeccsen tíz győzelem és öt döntetlen mellett tizenkét vereséget szenvedett irányításával a Wolves, amely a 13. helyen zárta a bajnokságot. 2023 augusztusában közös megegyezéssel távozott a csapat éléről.[25]
2024. május 23-án az angolWest Ham United jelentette be, hogy július 1-jétől ő veszi átDavid Moyes helyét, és kétéves szerződést írt alá harmadik évre szóló opcióval.[26][27] 2025. január 8-án a West Ham vezetősége a gyenge eredmények miatt menesztette Lopeteguit.[28]