1 A felnőtt klubokban játszott mérkőzések és gólok csak a bajnoki mérkőzések adatait tartalmazzák. Utolsó elszámolt mérkőzés dátuma: 2022. november 9. 2 Utolsó elszámolt válogatott mérkőzés dátuma: 2021. június 10.
Isco aValencia CF ifjúsági csapatában játszott,2010.november 10-én debütált az első csapatban azUD Logroñés ellen a 2010–11-esKirály Kupában, amit megnyert a Valencia 4–1-re (7–1-es összesítésben).[1] Korábban töltött egy teljes szezont a tartalék csapatban aSegunda División B-ben, 25 meccs alatt mindössze csak egyszer talált be. Ebben a szezonban esett ki a Mestalla amásodosztályból.
A 2010–11-es szezonban alapembere volt a valenciai csapatának, összesen 29 meccsen 2475 percet játszott, és 14 gólt lőtt a szezonban, amivel segítette a csapatát újra feljutni a másodosztályba, majd egy 5 éves szerződést kötött aMálaga csapatával 6 millióeuró átigazolási díj fejében.[2] Isco élete elsőLa Liga mérkőzését2010.november 14-én játszotta aGetafe elleni 2–0-ra megnyert mérkőzésen,Aritz Aduriz cseréjeként kapott lehetőségetUnai Emery mestertől.[3]
2011.november 21-én megszerezte első gólját aRacing de Santander ellen 3–1-re megnyert idegenbeli mérkőzésen.[4] Egy héttel később ismét eredményes volt, aVillarreal elleni 2–1-re megnyert hazai bajnokin.[5] 32 bajnokin 5 gólt szerzett a bajnokságban.
2013.augusztus 18-án debütált a bajnokságban aReal Betis ellen a 27. percben ugratta kiKarim Benzemát, afrancia válogatott csatár a bal oldalról, nyolc méterről a hosszú sarokba bombázott, majd 1–1-es állásnál a 88. percbenMarcelo bal oldalról adott középre, ahol lemaradtak a védők Iscóról, ő pedig az ötösről a hálóba fejelt kialakítva a 2–1-es győzelmet csapatának.[9] Első szezonjában 53 hivatalos meccsen 11 gólt szerzett. 2014 május 24-én aBajnokok Ligája döntőjében, azAtlético Madrid elleni 4–1-es győzelem során a portugáliai Lisszabonban az 59. percben küldte pályáraCarlo Ancelotti vezetőedző.[10][11]
A 2014–15-ös szezon első meccsén aReal Sociedad ellen kezdett. Új évadbeli első találatát azAlmería elleni 4–1-es győzelem során jegyezte 2014. december 12-én.[12] Teljesítménye miatt a franciaZinédine Zidanennal hasonlították össze.[13] A2015–16-os kiírás kezdete előtt 23-ról, 22-re cserélte mezszámát, amelyet korábban a Málagában viselt.[14] 2015. november 21-én, amikor a Real 0–4-re kikapott aBarcelona otthonában azEl Clásicóban, a 84. percben kiállították egyNeymar elleni szabálytalanság miatt.[15][16] December 2-án kétszer is betalált, a 3–1-re nyert találkozón aCádiz ellen a kupában.[17] A2016-os BL fináléban is csere volt és a 72. percben lépett csak pályára.[18] Csapata 1–1-es döntetlen után, a büntetőpárbajban 5–4 arányban legyőzte azAtléticót.[19]
A2021–22-es évadban nem volt alapvető és meghatározó játékosCarlo Ancelotti rendszerében és sérülések is hátráltatták. Összesen supán 14-szer szerepelt a gárda mezében.[30] 2022. május 30-án a hivatalos közösségi oldalán megerősítette, hogy kilenc év után elhagyja a "királyiakat".[31][32] Pályafutása során 353 alkalommal játszott a Real szerelésében és összesen 53-szor volt eredményes.[33]
2022. augusztus 7-én aSevilla bejelentette, hogy a klub megállapodást kötött Isco szerződtetéséről, aki beleegyezett egy kétéves kontraktusba.[34][35] Augusztus 19-én aReal Valledolid elleni 1–1-ben mutatkozott be a csapatban.[36] 2022. december 21-én közös megegyezéssel szerződést bontottak a felek.[37][38] Egy nappal későbbJorge Sampaoli tréner azt nyilatkozta, hogy:"Isco nem felelt meg a klub elvárásainak".[39]