A játék a fikcionálisCity17-ben és környékén játszódik a közeljövőben. A főszereplő a tudósGordon Freeman, aki doktorátust szerzett elméleti fizikából. Dr. Freeman egy disztópikus környezetbe csöppen, ahol aBlack Mesában történt baleset következtében nyílt portálkapukon érkezett idegenek uralják aFöldet. Freeman hamar rákényszerül arra, hogy a túlélés érdekében felvegye a harcot a növekvő számú ellenfelekkel. Harcához idővel sokan csatlakoznak, többek közt a régi kollégái Black Mesából,City17 lázadó polgárai, és aVortigauntok.
A játék Source grafikai motort használja, ami magában foglalja aHavok fizikai motor egy nagyban módosított verzióját. A Half-Life 2 jó kritikáinak oka a komputeranimáció, hang, narráció, grafika,mesterséges intelligencia (MI) és fizika terén végzett úttörő tevékenysége. A forráskód kiszivárgásának eredményeképp nagyjából 4 millió másolt példányt adtak el. ASteam digitális eladásainak és hagyományos eladások számait nem fedték fel, de mindent összevetve a Half-Life 2 márkanév - beleértve aCounter-Strike ésDay of Defeat játékot - 15 millió eladott példányt jelent.
Az eredetiHalf-Life, amelyet1998.november 19-én adtak ki, legnagyobbrészt a Black Mesa Kutató Intézménynek nevezett civil és katonai laboratórium-komplexumban játszódik. Egy kísérlet során, a kutatók véletlenül egy baleset folytán „kényszerrezgés-gerjedést” (resonance cascade) idéznek elő, amely portált nyit aBlack Mesa és aXen nevű, földönkívüliek által lakott dimenzió között. AXenről agresszív élőlények özönlenek a Black Mesaba a dimenziókapun keresztül és mindenkivel végeznek, akit csak találnak. A játékosGordon Freemant irányítja – aki egyike azon kutatóknak, akik részt vettek a tragikus kimenetelű kísérletben – a létesítmény elhagyására tett kísérletei során. A játék végén Gordon a Xenen végez aNihilanthtal, aki nyitva tartotta portálkapu Xen felőli oldalát, majd állást kap a titokzatos G-Mantől. Freemant G-Man végül sztázisba (mélyalvásba) helyezi.
A Half-Life 2 azt a vonalat viszi tovább, amelyikben Freeman elfogadjaG-Man ajánlatát. AHalf-Life 2 ott veszi fel a történet fonalát, amikor G-Man felélesztette Gordont a sztázisból, és feltette egy vonatra, amelyCity17-be viszi őt, meghatározatlan idővel a black mesa-i incidens után. Hivatalos források szerint a játék 10 évvel az első rész után játszódik (Mark Laidlaw író és a fejlesztők szerint), míg aHalf-Life 2: Episode One hivatalos honlapja a cselekményt "majd' két évtizeddel" aHalf-Life történései utánra helyezi
A játék elejénG-Man beszél Gordon Freemanhez egyhallucinációszerű vízió során, mielőtt Freeman kikerült a mélyalvásból. A Föld fölött egyCombine néven ismert idegen faj vette át az uralmat. Gordon összefutBarney Calhounnal, akivel elindulnak Doctor Isaac Kleiner laborjába, mialatt aCivil Védelem katonái üldözik őket. Freeman végül találkozikAlyx Vance-szel, akinek segítségével bejutnak a laborba. A rejteklaborban megkísérlik Alyxot és Gordont átteleportálni Black Mesa Eastbe, ám csak a lánynak sikerül átjutnia, Gordont a meghibásodott szerkezet – Dr. Breen irodája után (ami miattCombine-t is riasztják) a labor melletti udvarba teleportálja. Barney tanácsára Gordon elindulEli Vance laborja felé.
Mialatt gyalog menekül a város csatornarendszerében, Gordont a Combine emberei üldözik, majd egy lázadó előőrs ellátja őt egy kétéltű járművel. Hogy, hogy nem, a Combine hamar kiszúrja a járművet és egy vadász-támadó helikoptert küldenek ellene. Egy hasonló típusú helikopterről kimentett fegyverrel Gordon végül lelövi az üldöző gépet. Nem sokkal később megérkezikBlack Mesa Eastbe és végre találkozikDoctor Eli Vance-szel ésDoctor Judith Mossmannal, s újra láthatja Alyxot. A lánytól itt kapja meg azt az eszközt – amelyet eredetileg veszélyes eszközök mozgatására fejlesztettek ki –, a "Zéro-Pont Energiamező Manipulátort" (Gravity Gun néven is ismert) és megtanítja Gordont a kezelésére, miután megismerkedhettünkDOG-gal, az ő óriási házikedvenc robotjával. A labort megtámadják a Combine emberei, emiatt Gordont szökésre kényszerül egy régi alagúton keresztül, amelyRavenholmba vezet.
Ravenholm egy a Combine általheadcrabekkel és zombikkal benépesített szellemváros, ahol Grigori atya az utolsó emberi túlélő. Grigori segít Gordonnak átkelni Ravenholmon, s ő mutatja meg az utat City17 hajógyára felé. Alyx értesíti Freemant rádión keresztül, hogy Elit elfogták és egy Nova Prospekt nevű börtönlétesítménybe szállítják, ahol kínzások várnak rá. Freeman elindul Nova Prospekt felé egy buggyval, s egy kis kitérő alkalmával segít Odessa Cubbage ezredesnek a Combine egyik nehéz csatahajójának elpusztításában egy lázadóbázison. Cubbage hálából egy RPG-vel ajándékozza meg. Utazását azantlionok és egy antlion királynő teszi még nehezebbé. Miután a királynővel végzett, egy vortigaunt pheropodokat szed ki a tetemből. Ezek segítségével Gordon képessé válik az Antlionok irányítására (a királynők esetében erre nem képes).
Nova Prospektben Freeman Eli Vance keresésére indul. Alyx ismét csatlakozik Gordonhoz, majd közösen megtalálják Elit és Doctor Judith Mossmant (akiről közben kiderül, hogy a Combine kémje). Mossman kihasználva a keletkezett zavart, átteleportálja magát és Elit aCitadelbe. Gordon és Alyx dr. Kleiner laborjába teleportálja magát, ám a szerkezet meghibásodásából hatalmas robbanás rázza meg Nova Prospektet, s ők egy héttel a teleportáció után érkeznek meg a laborba. A kiesett hét alatt sok minden történik: a robbanást az – időközben jelentősen megerősödött – ellenállás jelnek veszi, s az összecsapások a Combine és az Ellenállás között háborús zónává változtatják City17-et. Gordon vezeti az ellenállás harcosait a Citadelig, hogy kiszabadítsa Elit, míg Alyx dr. Kleinernek segít a laborja kiürítésében. Később a lány is csatlakozik hozzá, s vele tart a Combine egyik erőműve elleni támadás során, de az ellenség elfogja őt. Barneyval, Freeman végül eléri a Citadelt, s ártalmatlanná tesz jó párStridert is.
Gordon egy földalatti járaton keresztül jut be a Citadelbe. Az összes fegyverét elveszti egy "elkobzó mező" miatt, kivéve aGravity gunt, amit a mező megerősít, s organikus testek mozgatására is alkalmassá teszi, segítve Gordont bosszúja kitöltésében a Citadelben. Freeman belép egy szűkítő berendezésbe, mely elviszi őt Doctor Breenhez. Doctor Judith Mossman Breennél van, s a férfi behívja Elit és Alyxot, akik hasonló berendezések rabjai. A szembesítés során dr. Wallace Breen megjegyzi, hogy Freeman szolgáltatásai egy magasabb célt szolgálnak. Ahogy Breen a Vanceket fenyegeti, végül ellene fordítja Judithot. Breennek végül sikerül a "Sötét Energia Reaktorba" szöknie, a Citadel tetejére, azzal a céllal, hogy egy teleporttal távozzon a Földről. Gordon és Alyx üldözőbe veszi, s Gordon elpusztítja a reaktort, s ezzel nem csak áramtalanítja a Citadelt, de Breen szökését is meghiúsítja. A reaktor pusztulása hatalmas robbanást idéz elő, mely Alyx és Gordon életét is veszélyezteti. A reaktor robbanásának pillanatában azonban az idő megáll, G-Man felbukkan, s Freeman sikeres erőfeszítéseit méltatja, mielőtt visszahelyezi Gordont a sztázisba, s egy tiszta fényből készült ajtó mögé helyezi. A játék ugyanúgy végződik, mint ahogy kezdődött: sötétségben. A történet fonalát innen aHalf-Life 2: Episode One viszi tovább.
Végig, az egész játék alatt, Freeman sosem beszél, s az akció kizárólag az ő szemszögéből látszódik: nincsenek átvezetők, jelenetkimaradások, időbeli ugrások, vagy befejezetlen cselekmények.
Sok kritika érte a narráció teljes hiányát a Half-Life-ban, hisz' korlátozza, hogy mennyire ismerhetjük meg a háttértörténetet. Az átvezetők és egyéb magyarázatok hiányának következtében a játékos sosem láthatja közvetlenül, hogy mi történt, míg Gordon mélyalvásban volt. Végtére is, nem teljesen tiszta, hogy mennyire létezik Gordon, mint különálló karakter, a játékos személyiségén kívül. A Half-Life kezdete óta aValve igyekszik hangsúlyozni, hogy a játékos és Gordon Freeman élménye egy és ugyanaz. A Valve játékossal szemben alkalmazott stratégiája Eli laborjában látszik a legjobban: a Gordon arcára kiülő emóciókra reagálnak az NPC-k, s "válaszolnak rá".
A Half-Life 2 változatos terekkel operál, a kelet-európai stílusú City 17-től és azombik által fertőzött Ravenholmtól, a tengerparti úton keresztül, amely Nova Prospektbe vezet, a masszív Combine Citadelig.Viktor Antonov, – a Half-Life 2 művészeti vezetője – szerintKelet-Európa remek helyszín a játék számára, hisz itt keveredik a régi és amodern építészet, a történelem szálai összefutnak, s „agótikus témák és avámpírok hallatánPrágáraasszociál az átlagember”.
A játék helyszínein sokszor láthatunk cirill betűket a falfirkáknál és feliratokon. Öreg kocsik láthatóak mindenhol szétszórva, hasonlóak, mint amilyeneket Kelet-Európában lehet találni, példáulZaporozsecek,Moszkvicsok,LIAZok,ZiLek,Trabantok ésVolgák. Gordon a játék során egy Új Kis-Odesszának nevezett tengerparti lázadó előőrsön is jár:Odessza egy fontos parti városUkrajnában. Grigori neve szokványosKelet-Európa országaiban, s az atyaakcentusa sztereotipikusan kelet-európai. Egy Laszlo nevű férfi is szerepel a játékban, aki az Antlionok áldozatává válik.