Donald Pleasence 1919. október 5-én született az angliai Worksopban, mint egy vasúti állomásfőnök kisebbik fia. Már gyermekkorától az volt az álma, hogy színész legyen, ezért érettségi előtt egy évvel abbahagyta a középiskolát és beiratkozott aRoyal Academy of Dramatic Art nevű elismert művészeti iskolába. Mivel ösztöndíjat nem tudott elnyerni, a megélhetési és tanulmányi költségek miatt nem tudta az iskolát elkezdeni. Ezután a családi hagyományt folytatva, egy vasútállomáson dolgozott, majd másfél év után végül asszisztensként sikerült elhelyezkednie egy kisebb színháznál.
1939 májusában lépett először színpadra, Hareton Earshaw szerepében azÜvöltő szelekben, s azonnal sikert aratott. Az első londoni fellépése 1942 júniusában volt, azArts Theatre Club színházban már egy Shakespeare darabban volt látható. Mire pályafutása kibontakozhatott volna, komolyra fordult a világháború. Mint meggyőződéses pacifista, a fegyveres katonai szolgálat elkerülésére favágónak állt be, de később meggondolta magát, s a Brit Királyi Légierő 166-os repülőszázada egyik Lancaster bombázóján rádiósként szolgált. Gépét 1944-benFranciaország felett lelőtték, a háború végéig német hadifogolytáborban volt. Az élet a táborban, az őrök szadizmusa, a verések nagyon megviselték. Miután 1946-ban hazakerült és leszerelt, úgy vélte, a háború eseményeinek feldolgozásában az segít leginkább, ha minél előbb újra munkába áll.
A következő évei a színpadon teltek. Először aBirmingham Repertory Theatre, majd aBristol Old Vic Company következett. 1951 decemberébenNew Yorkba utazott, aholLaurence Olivier ésVivien Leigh mellett játszhatott aCézár és Kleopátra, valamint azAntonius és Kleopátra darabokban, a Ziegfield Theatre színházban. Miután hazatért Londonba, elnyerte a kritikusokHobson’s Choice díját. Újabb művészeti ágban is kipróbálta önmagát; producerként darabokat állított színpadra. Hamarosan feltűnt a mozivásznon és a tévé képernyőjén is, mint „a férfi, akinek hipnotikus erejű szemei vannak”.
1978-banJohn Carpenter felajánlott számára egy szerepet készülőHalloween – A rémület éjszakája című filmjéhez. Noha eleinte nem akarta vállalni, végül a rendező filmjeit kedvelő lánya rábeszélésére beadta a derekát. Az eredetileg igen kis költségvetésű, napi horrornak szánt film hatalmas siker lett. Donald Pleasence viszont többé nem tudta magáról lerázni az okkult, kissé zavart hős képét. Meglepetésre a Halloween után többé nem volt képes komoly filmszerepeket kapni, a nyolcvanas évek során olcsó, „B” kategóriás horrorokban, okkult filmekben játszott leginkább. Noha úgy tett, mintha jól érezné magát ezekben a szerepekben, John Carpenternek elárulta csalódottságát. AHalloween-sorozat mindegyikében ő játszotta a gonoszt üldöző Dr. Loomis szerepét.
Számos közismert filmben is látható volt, többnyire jellegzetes karakterszerepekben. Gyakorta alakított negatív figurákat, pénzre és hatalomra vágyó, nem túl jellemes embereket, vagy zavart, okkult figurákat, orvosokat, lélekbúvárokat. Legismertebb szerepei Blofeld, a világ elpusztítására törekvő őrült tudós az egyikJames Bond filmben, az Amerikai Egyesült Államok nem túl bátor és jellemes elnöke aMenekülés New Yorkból címűJohn Carpenter-filmben, Dr. Loomis aHalloween-sorozatban. Kevés vígjátéki szerepének egyike aKülönben dühbe jövünk címűBud Spencer ésTerence Hill film, amelyben a bandafőnök pszichiáterét alakítja. Szerepelt aColumbo sorozat egy epizódjában, egy a borgazdaságáért ölni kényszerült borászt alakít benne, akinek karaktere együttérzést és rokonszenvet vált ki a nézőkben.
A kilencvenes évekre az akkor már hetvenéves Pleasence karrierje lassulni kezdett, de még így is több mint tíz filmben kapott kisebb-nagyobb szerepet. Többek között szerepelt egyWoody Allen komédiában, egy tárgyalótermi drámában, valamint visszatért a színpadra is, Londonban játszott aCaretaker (Gondviselő) című színdarab egyik szerepét.
Utolsó éveiben a dél-franciaországiSaint-Paul-de-Vence városkában élt. Egy szívbillentyű műtét után, otthonában halt meg 1995. február 1-jén, majd elhamvasztották. Élete során négy felesége volt, öt lánya született.
