A DVSC 1902. március 12-én alakult meg. Akkor még Egyetértés Futball Club néven szerepelt, majd 1912 nyarán önállósította magát, és létrejött a Debreceni Vasutas Sport Club. A csapat az 1916-1917-es és az 1917-1918-as Hadibajnokság Északi Kerületében vett részt.Azelső világháború befejeződésével nem volt tovább szükség a Hadibajnokságokra, helyettük 1920-tól regionális alapokon szerveződő kerületi ligákban játszottak a vidéki klubok. A DVSC a Keleti Kerület (KLASZ) bajnoka volt 1921-ben, 1923-ban, 1924-ben,vasutas klubnak, hogy 1926-ban létrejött a profizmus. Debrecenben megalakult aBocskai FC, amely a DVSC, DKASE és a DTE játékosaiból szerveződött néhány hónap alatt. Másfél évtizeden keresztül ez a gárda volt Debrecen legjobb labdarúgócsapata, amely 1930-ban kupagyőztes, az 1933-34. évi bajnokságban pedig bronzérmes lett, míg a DVSC alacsonyabb osztályokban szerepelt.
1940 tájékán a merev profi-amatőr szétválasztás megszűnt, a Bocskai anyagi okok miatt feloszlott, így újra a DVSC lett a város első számú labdarúgócsapata, amely ettől kezdve mindent megpróbált az élvonalba kerüléshez. Ez végül az 1942-43-as bajnokságban vált valóra, ám nem tartott sokáig, mert négy évre rá megtörtént az első kiesés a klub történetében, amit 1993-ig még hét követett, sőt 1967-ben a DVSC legnagyobb kudarcát élte át, a harmadosztályba került.Bár az alapítók a ma is használatos piros-fehér színösszeállítást választották, a korai évtizedekben többször is változott a játékosok által viselt mezek színe: 1925-ben, amikor a Debreceni MÁV Testgyakorlók Köre beleolvadt a Vasutasba, zöld-fehér, sőt, 1937-től lila-fehér lett az egyesület színe. Amásodik világháború után a Vasutas visszatért a piros-fehér színhez, és ez immár állandónak is tekinthető. A kivétel a közös DMTE-DVSC korszak, amikor Debrecen város "egyesített" csapata sárga-kékben pompázott.A II. világháborút követő évtizedek szocialista sportpolitikája alól Debrecen csapata sem vonhatta ki magát: ismét gyakoriak lettek a névváltozások, a mintát a hajdani szovjet sportszövetségek jelentették. Az egyesület neve 1948-49-ben Debreceni Vasutas Sport Egyesület, 1949-től 1955-ig Debreceni Lokomotív (ekkor született meg a csapat beceneve a "Loki"), 1955-56-ban Debreceni Törekvés, majd 1957-től 1979-ig Debreceni Vasutas SC, majd 1979-től 1989-ig DMVSC. A DMVSC a tizedik születésnapján szétvált, azóta a klub neve ismét Debreceni Vasutas Sport Club.A Loki igazi sikerkorszaka 1993-ban kezdődött. Feljutott az élvonalba, rá egy évre pedigGaramvölgyi Lajos vezetésével bronzérmes lett. 1996-banSándor Tamás az Év labdarúgója lett. 1999-ben a csapat megnyerte első hazai trófeáját, aMagyar Kupát.
2001-ben kiesőhelyen végeztek a bajnokságban, de aBKV Előre SC csapata nem vállalta a feljutást, így a kiírás értelmében a DVSC maradt az élvonalban.2003-ban a bajnokságban bronzérmet, a kupában ezüstérmet szerzett a csapat. Mivel a kupagyőztes és a bajnoki ezüstérmes egyaránt az FTC lett, a DVSC indulhatott az UEFA-kupában, amelynek főtábláján a 32 közé jutott, ezzel 1985 óta az első magyar csapatként egy nemzetközi kupasorozatban versenyben maradt tavaszra.2004-ben listavezetőként várhatták az utolsó fordulót, de a rivális FTC otthonában vereséget szenvedtek, ami a másik rivális, az Újpest FC döntetlenjével együtt azt jelentette, hogy csak a bronzérmet sikerült megszerezni.2005-ben a csapat a történetében először megnyerte a Borsodi Ligát, ami után a csapat először játszhatott a Bajnokok Ligájába való kerülésért, ami azonban nem sikerült.2006-ban a Loki ismét bajnok lett, miután ajúnius 3-ai záróforduló során a csapat legyőzte aPápa csapatát, mialatt a listavezetőÚjpest FC vereséget szenvedett azFC Fehérvár ellen.
2007-ben a csapat megszerezte zsinórban harmadik bajnoki címét, miután két fordulóval a bajnokság vége előtt hazai pályán 4-1-re verte aREAC együttesét. A triplázás korábban még egyetlen vidéki csapatnak sem sikerült, ezzel a Loki sporttörténelmet írt.2009-ben a Loki kis szünet után, (2008-ban ezüstérmes lett) megszerezte negyedik bajnoki címét. ADiósgyőr otthonában 3-2-re nyert a Debrecen, a bajnokság 29. fordulójában. A Loki újabb sporttörténelmi eredménye, hogy a 4. bajnoki címmel a DVSC a legsikeresebb nem budapesti csapat lett. Ebben az évben, a Ferencvárosi TC után a második csapat lett, amely bejutott a Bajnokok Ligája főtáblájára, miután kettős győzelemmel (1-2; 2-1) búcsúztatták a Levszki Szófia együttesét, ott azonban nem tudtak maradandót alkotni.
2010-ben a Győri ETO-nak is köszönhetően (a győriek legyőzték a második helyezett Videotont) a csapat meg tudta tartani minimális pontelőnyét és története során ötödször, ismét bajnok lett. Emellett megnyerte a kupát, a liga-kupát és a szuperkupát is (utóbbi az eredeti kiírás szerint automatikusan járt volna, de televíziós közvetítés miatt le kellett játszani a döntőt), vagyis mind a négy hazai trófeát begyűjtötte. A BL selejtezők során kettős vereséggel búcsúzott az FC Basel csapatától, így az Európa Liga selejtezőjében folytathatta klub, ahol a Levadia Tallin együttesét búcsúztatta, így bejutott az Európa Liga főtáblájára. Csak az utolsó meccsükön tudtak maradandót alkotni, amikor hazai pályán 2-0-ra megverték az UC Sampdoria együttesét.Herczeg András az év végén lejáró szerződését nem hosszabbította meg, hanem a klub technikai igazgatója lett.2011-et már a csehZdenek Scasny irányításával kezdte a csapat, azonban vele sem jöttek az eredmények, így áprilisban távozott. Helyére a tartalékcsapat addigi edzőjét, a klub korábbi játékosát,Kondás Elemért nevezték ki. Így is csak az 5. helyen fejezték be a bajnokságot, hosszú idő után nem indulhattak semelyik nemzetközi kupában sem, mivel a kupából is hamar kiestek. A 2011–2012-es szezont nagyszerűen kezdték, annak ellenére, hogy az idény előtt távozott többek köztCzvitkovics Péter, az első hét bajnokijukat megnyerték, sőt az összes tétmeccset figyelembe véve, az egész őszi szezonban veretlen maradt a csapat.
2012-ben a Liga-kupa elődöntőjében szakadt meg a veretlenségi sorozat (Kecskemét-DVSC 4-0). Ez 36 meccset, és 311 napot foglalt magába. AFerencváros legyőzésével pedig megdöntötték a klub leghosszabb bajnoki veretlenségi sorozatát. A 2011/2012-es MK döntőben az MTK gárdájával csapott össze a DVSC ahol a rendes játékidőben 3-3-as döntetlen született, a hosszabbításban nem esett gól, a tizenegyes párbajban pedigVerpecz két 11-est is kivédett, így 8-7-re nyert a Loki és története 5. Magyar Kupa elsőségét szerezte. A bajnokság 27. fordulójában az ETO parkban 0-1-ről 2-1-es diadalt aratott a DVSC, 8 pontra növelve előnyét aVideotonnal és a Győrrel szemben, így karnyújtásnyira került a 6. bajnoki címtől és a szezonbeli duplázástól. A 28. fordulóban a Pécs ellen aratott 4-0-s győzelemmel szerezte meg a DVSC a 2011-12-es bajnoki címet. A csapat veretlenül lett bajnok, erre legutóbb a magyar bajnokság történetében aVasas volt képes, még 1966-ban. A bajnokság gólkirályát is a Loki adta,Adamo Coulibaly 20 góllal végzett az élen a mesterlövészek között. A 2012-2013-as szezon gyengébben sikerült, azonban a kupában sikerült a címvédés miután a Loki, Adamo Coulibaly duplájának köszönhetően, 2-1-re legyőzte a bajnoki címet addigra már bebiztosítóGyőri ETO FC csapatát.
2020. július 1-jén a város önkormányzata megvásároltaSzima Gábor többségi tulajdonos részesedését, így az üzletember 19 év után távozott a debreceni klub éléről.[4] A másodosztályba visszaeső csapathoz több saját nevelésű, volt válogatott labdarúgó, ígyDzsudzsák Balázs,Korhut Mihály ésVarga József is visszatért. Velük, illetve több fiatal tehetséggel a DVSC egy szezon elteltével, a 2020-2021-es NB II-es szezont megnyerve jutott vissza az élvonalba, immár aKondás Elemért váltóHuszti Szabolcs vezetésével.[5]
1979 és 89 között a Debrecen a hazai mérkőzéseit arégi Nagyerdei Stadionban játszotta. Ezt követően a meccseket átköltöztették az Oláh Gábor utcai stadionba.A 10 200 férőhelyesOláh Gábor utcai stadion nem felelt meg az UEFA kritériumainak, ezért a csapat a Bajnokok ligája és az Európa-liga meccseit a budapestiPuskás Ferenc Stadionban játszotta. Ebben a stadionban 42 000 szurkoló tekintette meg a bajnokok ligája meccseket aLiverpool FC, azOlympique Lyonnais és aACF Fiorentina ellen. 2011-ben bejelentették egy új labdarúgó stadion építését.[6]
Végül csak 2013. februárjának vége felé kezdték el alapozni az új stadiont.[7] A pálya építését 2013. szeptember 24-én kezdték el.[8] A stadion bejárati kapuinak építése 2013. december 24-én kezdődött.[9] A stadion reflektor fényeit legelőször 2014. január 17-én kapcsolták fel. A 216 villanykörte 1800luxnyi fényerőt sugároz, amely megfelel azHDTV közvetítés követelményeinek.[10]
Az új stadiont 2014. május 1-jén adták át. 20 340 férőhelyes, azUEFA 4-es kategóriába sorolták be. Az építés költsége 12,5 milliárd forint volt.[11]
2014. május 10-én játszották a stadionban az első hivatalos labdarúgó mérkőzést. A házigazda Debrecen azÚjpest FC ellen aratott 3-1-es győzelmet. A mérkőzés első góljátKulcsár Tamás szerezte a 27. percben.[12][13]
Magyarországon a debreceni Red Front szurkolói csoport az elsők között alakult meg 1991-ben.Jelenleg is számos csoport működik, a fő vezetői csoport a Szívtiprók Ultras Debrecen (SZ.U.D.) 1994 óta, köreikben és követőik között több száz fő működik, ők alkotják a debreceni B-közepet, idegenben is minden tétmérkőzésen. A csoportra 1994 óta nagyon szervezett forma és egység mondható el. Van, hogy hazai környezetben változatos látványtervekkel rukkolnak elő meccsek kezdetekor a piros-fehérek. A B szektor befogadóképessége akár 2500 fő is lehet, amit rangadókon sokszor töltenek meg a Debrecenért szorító drukkerek.A Szívitprók mellett számos kisebb szurkolói társaságot számlál a Debreceni VSC, a városban nagyon népszerű a klub, mint az egész megyében, de vannak fővárosiak is, akik a Debrecenért szorítanak, illetve Nyugat-Magyarországon is akad Debrecen fanatikus.A debreceni ultrák számos alkalommal jótékonykodtak már beteg gyermekeknek, illetve árva gyermekeknek 1902 darab plüssállatot gyűjtöttek össze szűk fél év alatt 2011-ben, vagy éppen belépőt ajánlottak fel. Az Oláh Gábor utcai Stadionban nagyobb rendbontás nem történt még. A labdarúgás mellett szervezetten a női kézilabda is megmozgatja a hajdúsági ultrák többségét.Az ősi rivális és ellenségnek mondhatók a nyíregyházi drukkerek, és a békéscsabaiak, illetve a fővárosban a Ferencváros, Újpest ezen kívül még a Fehérváriakkal is történt egysmás illetve Vasas szurkolókkal alakult ki az ellenérzés. A nyugat-magyarországi riválisok szurkolói szempontból a kisebb létszámú zalaegerszegi, győri, illetve pécsi ultrák.
A Debrecen szurkolók vezető csoportja, a SZ.U.D. baráti szálakat épített a dunaújvárosi Red Alert Ultras legénységével és a soproni ultrákkal, illetve baráti szálak és a semlegesnél talán jobb viszony mondható el a Diósgyőr és a Kiskunhalas fanatikusaival.Külföldön is alakultak ki barátságok a debreceniek körében, a német Boys Bielefeld 1995 tagjaival mondható el a szoros barátság (SZ.U.D. - Boys Bielefeld).