1907-benNew Yorkban kisebb szerepeket kapottThomas Alva Edisonnál, később a Biograph színtársulatnál kapott szerződést. Amikor a vállalat állandó rendezője nyugdíjba vonult, Griffith lett az utódja. Első rendezői munkája1908-ban aDolly kalandjai című film volt, a cigányok által elrabolt kislány története. 1912 táján már több filmet hagyott maga után, kialakította saját egyéni technikáját, s számos tehetséget emelt ki az ismeretlenségből. Griffith 1909-1910 és a következő néhány év telét társulatávalLos Angelesben töltötte és ott forgatta filmjeit. A Biograph példáját más vállalatok színtársulatai is követték. Ennek ellenére Hollywood megalapítása az Independent-társaság nevéhez fűződik.
Egy nemzet születése (1915) című filmje az amerikai polgárháború idején játszódik, forgatókönyvét Frank Wood és Griffith írta Thomas DixonA Ku-Klux-Klan embere című műve alapján. A petersburgi csatán kívül megrendezték Lincoln meggyilkolását, a néger parlament üléseit. A film körül heves viták robbantak ki, ami csak a sikerét növelte. A petersburgi csata rendezése iskolapéldája a tömegjeleneteknek. ATürelmetlenség (1916) című filmje magas költségvetésű eposz volt. Rengeteg statisztát és színészt szerződtetett, egyes jelenetek óriási méretű díszleteket igényeltek. Az emberiség korszakait bemutató dráma négy részre oszlik: Babilon pusztulása, Krisztus szenvedése, a Szent-Bertalan éj, Az anya és a törvény. Kéthónapi vágási munka után a film három órás lett. Griffith élete során 532 filmet rendezett.
Griffith1919-benNew York közelébe helyezte át életterét, miközbenMary Pickforddal,Douglas Fairbanksszel ésCharlie Chaplinnel megalapította aUnited Artists filmstúdiót. Szigorú, de általános érvényű megítélés szerint Griffith aTürelmetlenség (1916) és azÚt a boldogság felé (1920) című filmjei között – aLetört bimbók (1919) kivételével – mélyponton volt. Ebben nyilvánvalóan szerepet játszott aTürelmetlenség bukása miatt megromlott anyagi helyzete, de az is, hogy nem volt képes átállni a húszas években egyre jelentősebbé váló naturalista ábrázolásra, amely még a burleszkre is kihatott. Lényegében megmaradt a melodrámáknál, mert ezt tartotta sikeresnek a közönség körében.
Griffith aParamount Pictureshez szerződött, a stúdió ki akarta használni magas fizetésű rendezőjét: a heti hatezer dollárért Griffith egyik filmből a másikba kényszerült bele úgy, hogy mások döntöttek a témáról, a szereposztásról, a költségvetésről.1927-ben aztán – minden tőke nélkül – visszatért a United Artistshoz, melynek akkori produkciós vezetője,Joseph Schenck megígérte neki, hogy filmjeit Art Cinema Corporation nevű saját cégén keresztül finanszírozza, majd pedig a United Artists forgalmazza őket. Az ajánlatért cserébe több kikötést kért. Végül a visszatért rendezőnek éppen olyan rendszerben kellett dolgoznia, mint a Paramountnál. Schenck egyre kevésbé bízott Griffithben, akinek művészi ereje mind ritkábban mutatkozott meg. Bár nem fogyott ki az ötletekből. AJárdák hölgye (Lady of the Pavements, 1929) egyik hőséből például, egyszerre tizenhárom van a szobában, s ezek olvadnak eggyé (e trükk érdekében az éppen ilyesmire szerződtetett Ned Man harmincszor exponálta a negatívot). Ebben az időben már a hangosítással is próbálkoztak. Griffith első hangosfilmje az Abraham Lincoln (1930) lett, utolsó rendezése pedigA küzdelem (The Struggle, 1931) teljesen megbukott.
1939-ben még megvették csak a nevét egy filmhez, de a végeredmény láttán levétette magát a főcímről. Próbálkozott újra színdarabírással is, sőt megvette mások darabjainak színreviteli jogát, mivel azt tervezte, hogy színházi producer lesz a Broadway-n. De nem sikerült neki. Golfozott, lovagolt, majd egyre többet ivott, sőt a szerencsejátékkal is megpróbálkozott. Volt egy ranche Kaliforniában, s nem élt szegényesen: eladta United Artists részvényeit, s a szakmán kívül is volt hasznos befektetése, meg kapott némi pénzt filmjei felújításai, illetve forgatókönyvei átdolgozásai alkalmával is. Griffith, aki1911-ben vált el,1936-ban feleségül vett egy fiatal színésznőt, Evelyn Baldwint, de ez a házassága sem bizonyult tartósnak.1940-ben a Modern Művészetek Múzeuma New Yorkban még retrospektívet rendezett műveiből. Ezután minden kapcsolatot megszakítva, egyedül éltHollywoodban. Hetvenhárom évesen magányosan halt meg, agyvérzésben.
