1946-ban született Brenda Anne Bottle néven, a család kilencedik gyermekeként. Két nővére és hat bátyja volt.[6][7] Édesanyja cselédlányként, édesapja sofőrként helyezkedett el ugyanannál a családnál.[7] Blethyn tizenhét évesen otthagyta az iskolát, és pénztáros lett aBritish Rail vasúti társaságnál, közben szabadidejében amatőr színészkedett.[6]
1973-as válása után Blethyn komolyan kezdte venni a színészetet: beiratkozott a Guilford Színésziskolába, és a Nemzeti Színháznál helyezkedett el. Ismertebb szerepléseiThe Madras House,Tamburlaine és aSteaming című darabban voltak.
A televízióban a színháznak köszönhetően debütált, miután a játékokat a BBC rögzítette, és leadta a tévében, mint aPlay for Today sorozatot, aLear királyt vagy aVI. Henriket (1. rész). Az első mozgófilmje sem váratott sokáig magára, mikor 1990-ben megfilmesítettékRoald DahlBoszorkányok című regényét, főszerepbenAnjelica Hustonnal ésJane Horrocksszal. Következő szerepét aRobert Redford rendezteFolyó szeli ketté című filmben kapta meg, párhuzamosan pedig televíziós sorozatokban és színdarabokban szerepelt.
Többi filmje vegyes kritikát kapott. ASonny és aTökfej nagy bukás volt, aFűbenjáró bűn és azAnne Frank igaz története elismerésre méltó, az újabb áttörés pedig egészen 2005-ig váratott magára, amikorJane Austen regénye, aBüszkeség és balítélet újabbadaptációt kapott, és óriási siker lett.
Továbbra is aktívan színészkedik, 2018 és 2025 között saját televíziós sorozata futottVera – A megszállott nyomozó címmel, amely egy detektív kalandjait követte nyomon.