Od1521.Karlo V. car Svetog Rimskog Carstva vodi rat oko uprave nad sjeverom Italije s kraljemFranjom I. Francuskim. Papa Klement VII je u ovom sukobu nastojao biti neutralan, da bi se u sljedećim godinama okrenuo na stranu Karla V. Godine1526., poslije zarobljenja Franje I, on prekida savez s Karlom V i priključuje se Ligi de Cognac. Potom carske snage zauzimajuRim i dolazi do pljačke Rima.
Pošto se na početku povlači u Engelsburg, on se predaje poslije prijetnje njegovih protivnika da će ubitiKatarine de’ Medici, francusku kraljicu, u Firenci. Tada on biva zarobljen, a Medici protjerani iz Firence. Dana29. lipnja1529. Klement VII potpisuje s Karlom V Barcelonski mir. Kao rezultat, on dobiva nazad upravu nad crkvenom državom, a Medici se vraćaju u Firencu. Dana24. veljače1530. Klement VIIkruniše Karla V zaCara u Bolonji.