Pogodnosti novog DC-3 uključivale su inačicu s ležajevima za spavanje (eng.Douglas Sleeper Transport) i odjeljak za pripremu hrane, s čime se je zračni prijevoz u Americi znatno popularizirao. Sa samo tri međuslijetanja radi nadopunegoriva transkontinentalni letovi u SAD-u smanjili su se na 15 sati. Tadašnje američke aviokompanije naručile su 400 aviona DC-3 s čime se ucrtao put američke avio-industrije. Avionski prijevoz vrlo brzo je preuzeo veliki dio prijašnjeg popularnog transkontinentalnog prijevozavlakom.Avio kompanijaPijemont Airlines koristila je DC-3S od1948. do1963. Jedan od Pijemontovih DC-3S, korišten u Zrakoplovnom muzejuCaroline, nastavlja letjeti do današnjih dana na raznim zrakoplovnim sletovima i pri snimanju raznih filmova. I današnje američke kompanijeDelta iContinental Airlines koriste DC-3S u "komemorativne" namjene. Tijekom Drugog svjetskog rata, mnogi civilni DC-3S su prilagođeni za ratnu uporabu. Izgrađeno je gotovo 10.000 vojnih DC-3 inačica. Vrhunac proizvodnje dosegnut je1944. godine kada je isporučeno 4853 aviona. Oružane snage mnogih zemljama koristile su DC-3 te njegove vojne inačice za prijevoz vojnika, tereta i ranjenika. Licencirane kopije građene su uJapanu (Showa L2D (487 zrakoplova)) iSSSR-u (Lisunov Li-2 (između 2200 i 4900 zrakoplova, ovisno o izvorima)).
Nakon rata, tisuće nepotrebnih vojnih inačica preuređuje se za civilno korištenje i postaju standardni dio za gotovo sve svjetske zrakoplovne kompanije tijekom mnogo godina. Dostupnost preinačenih vojnih primjeraka zrakoplov čine jeftinim i lakim za održavanje. Douglas je razvio i unaprijeđenu inačicu, s većim kapacitetom tereta i novim dizajnomkrila. Uz mnoštvo dostupnih zrakoplova inačica nije prodavana na civilnom tržištu nego je Ratna mornarica SAD-a preuredila 100 starijih inačica u novi "Super DC-3" dizajn (kasnije označen kao C-117D). Tijekom sljedeća tri desetljeća mnogi su pokušaji zamjene "DC-3" dizajna, (uključujući vrlo uspješniFokker F27), ali niti jedan nije mogao dosegnuti svestranost, pouzdanost i ekonomičnost DC-3, tako da je on sačinjavao znatan dio avio-prijevoza i u početku1970-ih. Čak i danas, nakon toliko godina od prvog leta DC-3, postoje manje kompanije koje s njim prevoze teret. Njegova sposobnost slijetanja i uzlijetanja s neuređenih terena činila ga je popularnim u zemljama u razvoju, gdjepista nije uvijek betonirana površina. Starijizrakoplovci slažu se kako "jedina zamjena za DC-3 je još jedan DC-3".
Od toga više od 400 aviona1998. lete u komercialne svrhe. Na DC-3 su tijekom proizvodnje ugrađivani razni motori. Izvorni civilni zrakoplov koristiWright ciklon motor a kasniji zrakoplovi (i većina vojnih) koristiPratt & Whitneyov radialnimotorR-1830 s duplom osovinom, što je omogućilo let na većoj visini i mogućnost održanja u letu samo s jednim motorom. Nadalje korišteni motori su:Pratt & Whitney R-2000,Rolls-Royce Dart,Armstrong Siddeley Mamba iturbo-propPratt & Whitney PT6A.
