מקליין נולדה בריצ'מונד, בירת מדינתוירג'יניה, לאב אמריקני ממוצאבריטי ולאםקנדית ממוצאאירי-סקוטי. משפחתה משתייכת לזרם הבפטיזם בנצרות. אחיה הצעיר הוא השחקןוורן בייטי. מקליין גדלה בווברלי, וירג'יניה, סיימה תיכון ועברה לחיות בניו יורק במטרה להגשים את חלומה להיותשחקנית תיאטרון בברודוויי. היא השיגה את מטרתה כשהייתה לממלאת מקומה של השחקנית קרול הֵני במחזמר "משחקי הפיג'מה". הני שברה את הקרסול ומקליין החליפה אותה בתפקיד. חודשים ספורים אחר כך, כאשר הני עדיין לא שבה לבמה, מפיק הסרטים ההוליוודיהאל ואליס ראה אותה על הבמה, התרשם והחתים אותה על חוזה לעבודה בהוליווד באולפני "סרטי פרמאונט". מאוחר יותר היא תבעה את ואליס בשל ויכוח בענייני החוזה.
את העשור השלישי לקריירה שלה פתחה מקליין במערבון קומי שבייםדון סיגל בשם "נשרים הם רעבים" (Two Mules for Sister Sara). שנה אחר כך הופיעה בדרמה "דמויות נואשות", עליה זכתה בפרס השחקנית בפסטיבל ברלין 1971. בין השנים 1973 ל-1977 לא כיכבה באף סרט קולנוע, אך ביימהסרט דוקומנטרי בשם "החצי השני של השמיים: זיכרון סין", עליו הייתה מועמדת לאוסקר לסרט הדוקומנטרי הטוב ביותר. ב-1977 יצא שוב סרט בכיכובה עם הדרמה הסנטימנטלית "נקודת מפנה" שהיה מועמד ב-11 קטגוריות לאוסקר, ולא זכה באף קטגוריה. סרטה הבא היה "להיות שם", עיבוד לסאטירה החברתית של הסופריז'י קושינסקי, בו מככבת מקליין לצדפיטר סלרס, בסרטו הלפני-אחרון. על הסרט הייתה מקליין מועמדת לפרס גלובוס הזהב.
בשנת1980 הופיעה בקומדיה "נשואים בזוגות", ובדרמה הקומית הכושלת "חילופי עונות". סרטה הבא, שנתיים אחר כך, הוא הדרמה המשפחתית "תנאים של חיבה", על פי הרב-מכר שללארי מק'מרטרי בו גילמה מקליין את תפקידה הידוע מכול: אם שתלטנית היורדת לחייה של בתה, כשחייהן מתוארים במשך שלושה עשורים. הסרט זכה בחמישה פרסי אוסקר (מתוך 11 מועמדויות), לרבות הסרט הטוב ביותר והשחקנית הראשית הטובה ביותר. מקליין זכתה לראשונה בפרס אוסקר לאחר ארבע מועמדויות לפרס השחקנית ו-28 שנות קריירה קולנועית. בהמשך הופיעה בסרטים כגון: "מאדאם סוזצקה" (1988) שלג'ון סלזינג'ר (שהקנה לה את פרס גלובוס הזהב ואת פרס השחקנית בפסטיבל ונציה) והדרמה הקומית המצליחה "מגנוליות מפלדה" (1989).
מקליין הייתה נשואה לאיש העסקיםסטיב פרקר עד לשנת1982 ובתם סאצ'י פרסמה אוטוביוגרפיה. מקליין החליטה להגיש מסמכי גירושין לאחר שגילתה כי בעלה שיקר לה לגבי ילדותו ביפן, ושהוא העביר את כל כספה לחשבון בנק של פילגשו היפנית במהלך כל שנות נישואיה אליו.
מקליין ניהלה מאבקים משפטיים עם אולפני "פוקס המאה ה-20", אותם תבעה עלהפרת חוזה. היא הייתה עתידה לשחק בסרט בשם "Bloomer Girl", אך ההפקה התבטלה והסרט נגנז. "פוקס המאה ה-20" הציעו לה תפקיד בסרט אחר שלהם, בתקווה להגיע עמה לפשרה וכדי לעמוד בהתחייבויות החוזה עמה, וכדי לשלם לה על ביטול ההפקה. מקליין סרבה להצעה זו של האולפנים. שופטיבית המשפט העליון, שנדרשו לסוגיה, פסקו לטובת מקליין בשנת 1970.
מקליין ידועה באמונתה בגלגול נשמות[דרוש מקור], ולטענתה הייתה גבר באטלנטיס לפני עשרות אלפי שנים. אמונתה בעקרונות זרמיהעידן החדש[דרוש מקור] השפיעה על תסריטיהם של אחדים מסרטיה. כמו כן טענה למפגשים אחדים עם עב"מים.
בנוסף לקריירת הקולנוע, מקליין חיברה מספר רב שלאוטוביוגרפיות.