אחוזת רוקישקיס מוזכרת לראשונה בשנת1499 במכתב של אלכסנדר הדוכס הגדול של ליטא. יורשוזיגיסמונד הראשון הזקן נתן את האחוזה ב-1523 למשפחת נסיכי קרוסינסקי (Krošinskiai) ששלטה באזור כ-200 שנה. לאחר מכן עברה, בעקבות נישואין, למשפחת הרוזנים טיזנהאוז (Tyzenhauzai). בתקופתם נבנו רבים ממבני הציבור הקיימים עד היום. ביניהם כנסיית מַתֵיאוּס (Matthäus) הנחשבת למבנה הנאו-גותי החשוב בליטא, והטירה המשמשת כיום כמוזיאון אזורי. התפתחותה של רוקישקיס הואצה בשנת1873 כשמסילת הרכבת הגיעה אליה.
ברוקישקיס התקיימה קהילה יהודית במשך מאות בשנים. בשנת1847 היו בעיירה 593 יהודים וב-1897 היו 2067 יהודים, שהיוו 75% מהאוכלוסייה. במהלךמלחמת העולם הראשונה רוב יהודי רוקישקיס ברחו מזרחה אל תוך רוסיה.
עם תום המלחמה והקמת ליטא העצמאית הורשו היהודים לחזור. לפימפקד אוכלוסין משנת1923 היוו יהודי העיירה, 2013 במספר, למעלה מ-46 אחוז מן האוכלוסייה. בשנות ה-20 חלו שינויים בכלכלת ליטא ורוקישקיס שפגעו קשה בקהילה היהודית. עסקים רבים פשטו את הרגל ורבים מיהודי רוקישקיס היגרו לדרום אפריקה, לארצות הברית וגם לארץ ישראל. למרות זאת הקהילה המשיכה להתפתח וב-1939 הגיע מספרם ל-3500 (40% מהאוכלוסייה). הייתה שם קהילה גדולה של חסידי חב"ד, שבראשה עמד הרב בצלאל כץ - סבא רבא שלאהרן ברק[1], וגם תנועה ציונית חזקה שקיימה שני בתי ספר עבריים.
עם פרוץ מלחמת העולם השנייה, על פיהסכם ריבנטרופ מולוטוב נכבשה ליטא על ידיברית המועצות. ביוני1941, נכבשה ליטא על ידי גרמניה הנאצית והחלה השמדת יהודי ליטא. רוב יהודי רוקישקיס נרצחו בבורות ירי בסמוך לעיר. דו"ח רשמי של הצבא הגרמני (דו"ח יגר) קבע שבימים 15–16 באוגוסט 1941 נרצחו 3,201 יהודים. יתר היהודים הועברו לגטוינישוק ונרצחו שם.[דרוש מקור] בפרוגרום זה נרצח רב הקהיל היהודית, אברהם מאירוביץ, סבו של נשיא בית המשפט העליון,אהרן ברק.