קלמנס השמיני פעל על מנת לשמר את העצמאות והריבונות של מדינת האפיפיור, ומיצב את עצמו כמגשר ומפשר בין שליטיה הקתולים של אירופה. ב-1593 הכיר באנרי הרביעי, מלך צרפת, ביטל את הנידוי שהטיל עליו סיקסטוס החמישי והעניק לו את ברכת הכנסייה, על אף היותו של מלך צרפתהוגנוטי. בכך שם קץ למלחמות הדת בצרפת.
ב-1597, לאחר מות אלפונסו השני ד'אסטה,דוכספרארה, ללא יורשים, הצליח קלמנס השמיני לצרף את פרארה למדינת האפיפיור, למגינת לבם של שליטי ספרד, שביקשו להמליך על העיר את בנו הבלתי חוקי שלרודולף השני, קיסר האימפריה הרומית הקדושה, צ'זארה ד'אסטה. הוקרת הטובה של צרפת סייעה לאפיפיור לעמוד איתן נגדפליפה השני, מלך ספרד ולהיכנס לפרארה ללא הפעלת כוח צבאי.
במאי1598 יזם את חתימתהסכם השלום בין ספרד וצרפת בוורווה (Vervins) שבפיקרדי. "אדריכל ההסכם" היה שליחו הקרדינל אלסנדרו דה מדיצ'י, לימים יורשו, האפיפיורלאו האחד עשר. במסגרת ההסכם הכירה גם ספרד בלגיטימיות שלטונו של אנרי הרביעי בצרפת.
אחת הבעיות של מדינת האפיפיור בראשית תקופת שלטונו הייתה התקופה הארוכה יחסית (שנה וחצי) בה לא כיהן אפיפיור חזק באופן רצוף. בעקבות כך השתלטו תקיפים מקומיים על שטחים בפריפריה של מדינת האפיפיור באומבריה ומארקה. אחת מפעולותיו הראשונות של קלמנס השמיני הייתה להעניש בחומרה תקיפים אלה, רבים מהם בני משפחותאצולה ותיקות והעברת רכושם לכנסייה ולמשפחת אלדוברנדיני. בפרט הוציא להורג את בת אחת המשפחות הרומאיות החזקות ביותר,ביאטריצ'ה צ'נצ'י, שרצחה את אביה, ככל הנראה בשל התעללות שעברה.
בבולהCum saepe accidere מ-1592 הצר האפיפיור את צעדי הקהילה היהודית שלאביניון והטיל עליהם מגבלותמסחר שתכליתן הייתה לרושש את היהודים ולעודד את הגירתם משטחי המדינה האפיפיורית.
ב-1593 הוציא את הבולהCaeca et Obdurata Hebraeorum perfidia ("הבגידה היהודית העיוורת והאטומה"), אחד החיבורים החריפים נגד היהודים שאסר את לימוד התלמוד. הבולה אסרה את התיישבותם של יהודים בכל שטחי מדינת האפיפיור פרט לעריםרומא,אנקונה ואביניון על מנת להביא בעיקר לגירושם מהתיישבותם החדשה יחסית בבולוניה ואומבריה.
הבעיה התאולוגית המרכזית עמה התמודד העולם הקתולי הייתה שאלתהרצון החופשי לעומת ה"פרדסטינציה" לפיה ה"החסד שאין לעמוד בפניו" (באיטלקית: Grazia irresistibile) מוענק לפי הדוקטרינה רק למיועדים לו מראש. הישועים צידדו באמונה ברצון חופשי ואפשרות לישועה ולפיכך במשלחותמיסיונריות שהקנו להם גם כוח פוליטי רב. נגדם יצאהמסדר הדומיניקני.
האפיפיור לא הכריע בין הגישות והקים, לצורך דיון בסוגיות, את מועצתde Auxiliis (מילולית: "בסיוע..." (החסד האלוהי)) בקוריה הרומאית.
.jpg)
