ב-1673 הגיעו לאזור שני חוקרים צרפתייםלואי ז'ולייה וז'אק מרקט שסיירו בעמק נהר המיסיסיפי. כעבור 5 שנים הכריז חוקר צרפתי אחר בשםלה סאל שהעמק כולו שייך לצרפת ונתן לו את השם "לואיזיאנה" על שם המלךלואי התשיעי. הצרפתים החלו להתיישב בכל האזור אך רק בשנת1763 הגיע אדם בשםפייר לה קלד למצוקי הגיר וב-15 בפברואר1764 שלח את בנו יחד עם עוד 30 איש לייסד את העיר.
סנט לואיס, על שמו שללואי הקדוש נוסדה רשמית ב-15 בפברואר.אמנת פריז שנתנה לאנגליה את כל האזור שמזרחית למיסיסיפי גרמה לצרפתים רבים לעקור מהצד המזרחי לצד המערבי וכך צמחה סנט לואיס במהירות, מושבות רבות צמחו סביבה (כיום הן חלק מהעיר) ובשנת1765 היא הוכרזה כבירת לואיזיאנה הצפונית.
בשנת1768 הוחלף המושל הצרפתי במושלספרדי. השלטון הספרדי בעיר המשיך גם בשנת1800 כאשר לואיזיאנה הוחזרה לצרפת. בשנת1803 רכשה ארצות הברית את אדמת לואיזיאנה מידי הצרפתים ברכישת לואיזיאנה ופירקה אותה לכמה מדינות וב-10 במרץ1804 החל הממשל האמריקאי בסנט לואיס שהפכה לעיר בשנת1820. מיקומה של סנט לואיס על גדות המיסיסיפי תרם לכלכלתה. היא הייתה לנמל הצפוני ביותר שספינות הקיטור הגדולות יכלו להגיע אליו וכן הייתה נקודת מוצא מועדפת לחוקרים שיצאו למערב ואוכלוסייתה צמחה בהדרגה עם הגעת מהגרים מאיטליה,גרמניה ואירלנד.
במחצית הראשונה שלהמאה ה-19 נוצר פיצול בנהר המיסיסיפי - פלג שני במזרח הנהר החל להתפתח ויצר שני איים בינו לבין מערב הנהר. האמריקאים מתוך חשש שצדו המערבי של הנהר יתייבש וימוטט את העיר כלכלית החלו לחפור שוחות שהיטו את מי הנהר לכיוון מערב וייבשו את הפלג הנוסף (יש הטוענים שפעולה זו היא הסיבה להצפות הקשות ב-1927 והשיטפון הגדול של 1993).
בשנת1849 הכו בעיר מגפתכולרה שקטלה עשירית מהאוכלוסייה וכן שרפה שכילתה חלק נכבד מהעיר וכן כמה ספינות קיטור. בעקבות אסונות אלה ננקטו מספר צעדים - בתי הקברות הועברו לפרברי העיר, בורות הקרסט נסתמו, הביצות באזור יובשו, הותקנה מערכת ביוב בעיר וכן הוסכם לבנות בנייני לבנים בלבד.
מלחמת האזרחים שפרצה ב-1861 לא השפיעה על העיר מבחינה צבאית אך פגעה קשות בכלכלתה עקב חיסול הסחר עם מדינות הדרום. בשנת1896 פגעה בעיר סופתטורנדו קשה שהרגה מאות אזרחים.
העיר ממוקמת על צוקים וטרסות בגובה 100–200 מטר מעל גדות נהר המיסיסיפי מעט דרומה ממפגש נהר המיסיסיפי ונהר המיזורי, שני הנהרות הארוכים ביותר בארצות הברית. הקרקע היא ברובה אדמתגיר וקרסט שאופיינית בנקיקים ומערות שרובן נאטמו. סנט לואיס מרוחקת רק כמה מאות קילומטרים מהעתק ניו מדריד שהוא אזור מועד לרעידות אדמה. בהעתק אירעו 4רעידות האדמה החזקות ביותר שתועדו אי פעם בצפון אמריקה, כולן בדרגה 8 ויותר בסולם מגניטודה לפי מומנט, וכולן התרחשו בשלושת החודשים דצמבר 1811 עד פברואר 1812.סייסמולוגים צופים סבירות של 90% לרעידת אדמה בדרגה 6 בסולם ריכטר עד שנת2040. בדרום העיר נשפך למיסיסיפי נהר המרמק וגבולשטח השיפוט הצפוני שלה הוא נהר המיזורי.
האקלים בעיר מושפע מצד אחד מחזית קנדית קרה ומצד שני מאווירטרופי חם ממפרץ מקסיקו, הטמפרטורה הממוצעת היא 13.5צלזיוס כאשר הטמפרטורה הגבוהה ביותר שנמדדה היא 47.2 צלזיוס והנמוכה ביותר 30-. כמות המשקעים השנתית הממוצעת היא 980 מ"מ.
כמו בערים אמריקאיות רבות אחרות גם בסנט לואיס נרשמה נדידת אוכלוסין לפרברים באמצע המאה ה-20, בתחילה מתוך דרישה גוברת לדיור לאחרמלחמת העולם השנייה ולאחר מכן כתגובה לשינויים הדמוגרפיים בעיר.
בשנת 2000 הכילה העיר 348,189 איש וצפיפות האוכלוסין עמדה על 2,171 איש לקילומטר רבוע. בעבר צפון העיר היה מיושב בעיקר על ידיאמריקאים-אפריקאים ודרומה היה מיושב בעיקר על ידי לבנים אך מצב זה השתנה עקב הגירה של רבים מתושבי צפון העיר לדרום העיר או למחוזות אחרים.
מבין משקי בית בעיר 26.2% הן זוגות צעירים ו־47.7% אינן משפחות. מבין כל משקי הבית 40.3% הם בני נפש אחת בלבד וב-12.9% יש אדם נוסף מעל גיל 65.משק בית ממוצע כולל 2.3 נפשות ומשפחה ממוצעת כוללת 3.19 נפשות.
בשנת 2018 שכנו בעיר מטות של עשר חברות מתוך 500 החברות בדירוג החברות של כתב העת Fortune, העיר השביעית בארצות בברית בדירוג זה. בין החברות Express Scripts, Emerson Electric,מונסנטו, Reinsurance Group of America, Centene, Graybar, ו-Edward Jones Investments[2].
כמו כן שוכן בעיר מפעל שלבואינג, שם מיוצרים מסוקי קרב מדגםאפאצ'י וכן מטוסי קרב מדגםf 15 e.
כמו כן, בעבר שכן בעיר המטה של ענקית התעופהמקדונל דגלאס עד שבשנת 1996 נמכרה לחברת בואינג.[2]
המוזיאונים הבולטים בעיר הם מוזיאון העיר, מוזיאון ההיסטוריה, מרכז המדע של סנט לואיס הכוללפלנטריום, מוזיאון המוקדש לסופר הילדיםיוג'ין פילד ומוזיאון התחבורה. כנסיות בולטות בעיר הןקתדרלת סנט לואיס המכונההחדשה שבה נמצא אוסף הפסיפסים הגדול בעולם ובזיליקת לואי הקדוש הנקראתהישנה והיא הקתדרלה הרומית-קתולית העתיקה ביותר ממערב למיסיסיפי (בנייתה הסתיימה ב-1834).אנדרטתקשת השער היא חלק מפארק ההתרחבות הלאומית על שםתומאס ג'פרסון. הקשת מתנשאת לגובה 192 מטרים, ותוכננה על ידי הארכיטקט ארו סרינן. היא עומדת במרכזפארק לאומי הכולל גם את בית המשפט הישן ובו נערכים מדי שנה חגיגות הארבעה ביולי.פארקים בולטים אחרים הם פארק היער - אחד מהפארקים האורבניים הגדולים בעולם,גן החיות של סנט לואיס והגן הבוטני של מיזורי.ישנם בעיר גם כמה מוזיאונים המיועדים לילדים וכןפארק שעשועים בשםששת הדגלים של סנט לואיס הממוקם בפרבר מערבי של העיר. מחוץ לעיר סמוך לקולינסביל, באילינוי נמצאאתר מורשת עולמית בשםתליקהוקיה הכולל שרידי עיר אינדיאנית ותלי קבורה.
תזמורת סנט לואיס שנוסדה ב -1880 היא השנייה בוותק שלה בארצות הברית וזכתה עד עתה בשישהפרסי גראמי. בית האופרה של סנט לואיס מציג בכל קיץ. סגנונות המוזיקה איתם הייתה מזוהה סנט לואיס במשך השנים הםג'אז,בלוז ורגטיים.צ'אק ברי הוא יליד העיר והיה מקפיד להופיע שם כמה פעמים בשנה. זמרי נשמה אחרים כמוטינה טרנר ומיילס דייוויס החלו את הקריירה שלהם בסנט לואיס המזרחית באילינוי הסמוכה. בשנות ה-90 יצאו מהעיר כמה אמניקאנטרי אלטרנטיבי. הזמרנלי יצא מעיר הפרבריוניברסיטי סיטי.
