מערכת החיסון היא מכלול מורכב של מערכות ביולוגיות שמגינות עליצור חי מפנימחלות. היא מזהה ומגיבה למספר גדול שלפתוגניים, כגוןנגיפים,חיידקים,פטריות וטפילים שונים, וכן מפנירעלנים, פציעות עור או התפתחותסרטן תוך שהמערכת מפרידה בין אובייקטים אלה לבין תאים בריאים של הגוף.
כמעט לכל היצורים החיים יש סוג של מערכת חיסון. לחיידקים יש מערכת חיסונית בסיסית בצורתאנזימים המגנים מפנימחלות נגיפיות. מנגנוני חיסון בסיסיים אחריםהתפתחו ביצוריםאאוקריוטים עתיקים ונשארו בצאצאיהם המודרניים כגון בצמחים ובחרקים. מנגנונים אלה כולליםפגוציטוזיס,פפטידים אנטימיקרוביאליים הנקראים דפנסינים(אנ') ומערכת המשלים. במהלך האבולוציה של בעלי חיים קדומים התפתחה המחלקה שלחולייתנים לסתניים, הכוללת אתבני האדם, ובה התפתחו מנגנוני הגנה מתוחכמים אף יותר, כולל היכולת לזהות ולזכור מספר עצום של פתוגניםבאמצעותהזיכרון החיסוני. חשיפה של מערכת החיסון לגורם זר או לפתוגן עמו היא התמודדה בעבר, מעוררתתגובת זיכרון (Memory Response), המתאפיינת במהירות גבוהה יותר ובעוצמה חזקה יותר. תגובת הזיכרון מאפשרת למערכת החיסון לפעול ביתר נמרצות כנגד הפתוגן, לסלקו ביעילות ולמנוע התפתחות מחלה.תהליך זה של חסינות נרכשת הוא הבסיס לחיסון.
בין מרכיביה השונים של מערכת החיסון קיימים יחסי גומלין ענפים, המאפשרים להם לפעול באופןמסונכרן ומתואם נגד פולשים זרים שמהם נשקפת סכנה לגוף. למעשה, מערכת החיסון פועלת כל הזמן,[1] אך אנו נותנים דעתנו עליה בדרך כלל רק בעת "כישלון". התחום בביולוגיה העוסק בפעילות מערכת החיסון נקראאימונולוגיה (תורת החיסון) (Immunology).
פתוגן הוא אורגניזם, כגון וירוס, חיידק ופטריה, המסוגל לגרום למחלה. חומר רעיל או מולקולה המצויה על פני השטח של פתוגן הפולש לגוף, ומעוררת תגובה המסוגלת לעורר את מערכת החיסון מכונהאנטיגן. חשיפה של מערכת החיסון לאנטיגן עשויה לגרום לסוגים שונים של תגובה חיסונית, בהתאם למאפייניוהביוכימיים של האנטיגן, אופן חדירתו לגוף וכמותו.
מערכות חיסון מופיעות בצורות החיים העתיקות הפשוטות ביותר מבחינה מבנית: חיידקים משתמשים במנגנון הגנה ייחודי, הנקראמערכת שינוי ההגבלה (Restriction modification system) כדי להגן על עצמם מפני פתוגנים נגיפיים, הנקראיםבקטריופאגים.[2] לפרוקריוטים (חיידקים וארכיאה) יש גם חסינות נרכשת, באמצעות מערכת המשתמשת ברצפיCRISPR כדי לשמור על שברי הגנום של הפאג איתם הם באו במגע בעבר, מה שמאפשר להם לחסום את שכפול הנגיפים באמצעותRNAi.[3][4] לפרוקריוטים יש גם מנגנוני הגנה אחרים.[5][6]
אלמנטים פוגעניים של מערכת החיסון קיימים גם באאוקריוטים חד-תאיים, אך תפקידיהם בהגנה נחקרו מעט.[7] קולטני זיהוי דפוסים הם חלבונים המשמשים כמעט את כל האורגניזמים לזיהוי מולקולות הקשורות לפתוגנים.פפטידים אנטי-חיידקיים הנקראים דפנסינים הם מרכיבשמור אבולוציונית שלהתגובה החיסונית המולדת שנמצאת בכל בעלי החיים והצמחים, ומייצגים את הצורה העיקרית של חסינות מערכתית בקרב חסרי חוליות.מערכת המשלים והפגוציטים משמשים גם ברוב חסרי החוליות.ריבונוקלאזים ומסלול ההתערבות של RNA נשמרים בכל האיקריוטים, ונחשבים כבעלי תפקיד בתגובה החיסונית לנגיפים.[8]
בניגוד לבעלי חיים, לצמחים אין פגוציטים. תגובות חיסון רבות של צמחים כרוכות באותות כימיים מערכתיים הנשלחים דרך הצמח.[9] תאי צמחים בודדים מגיבים למולקולות הקשורות לפתוגנים הידועים כדפוסים מולקולריים הקשורים לפתוגן או PAMPs.[10] כאשר חלק מצמח נדבק בפתוגן, הצמח מייצר כתגובה רגישות-יתר מקומית, ובה תאים באתר ההדבקה עובריםאפופטוזיס מהיר כדי למנוע את התפשטות המחלה לחלקים אחרים של הצמח.עמידות נרכשת מערכתית היא סוג של תגובה הגנתית המשמשת צמחים, אשר הופכת את הצמח כולו לעמיד בפני גורם זיהומי מסוים. מנגנוני השתקת RNA (כאמור, RNAi) חשובים בתגובה מערכתית זו מכיוון שהם יכולים לחסום שכפול נגיפים.[11]
סביר להניח שמערכת חיסון מרובת רכיבים, אדפטיבית, נוצרה עם החולייתנים הראשונים, שכןחסרי חוליות אינם יוצרים לימפוציטים או תגובה הומורלית מבוססת נוגדנים.[12] עם זאת, מינים רבים משתמשים במנגנונים שנראים כמבשרים של היבטים אלה של מערכת חיסון של בעלי חוליות.
תאי מערכת החיסון. התאים על רקע כחול משתייכים למערכת החיסון המולדת, ועל רקע אדום - למערכת החיסון הנרכשת. התאים המוקפים במסגרת צהובה הם הפגוציטים. חץ סגול מציין תא-אב אשר הופך, או מתמיין, לתא יעד.
התגובה החיסונית נחלקת אפוא לשני שלבים עיקריים, הקשורים זה בזה קשר הדוק:שלב הכרה ושלב תגובה. ראשיתה של התגובה החיסונית בהכרה, אשר משמעותה זיהוי הפתוגן על ידי מערכת החיסון. מערכת החיסון מסוגלת לזהות באופן ספציפי ומדויק מגוון עצום, למעשה כמעט אינסופי, של פתוגנים שונים, והיא מצטיינת בכושר הבחנה דק להבדלים מזעריים בין פתוגן אחד למשנהו. לאחר שמערכת החיסון מזהה גורם זר, כגוןמיקרואורגניזם או פתוגן אחר, היא מפעילה נגדו תגובה חיסונית תוך גיוס מגוון רחב של תאים ומולקולות, הפועלים יחד במטרה לנטרל את הפולש הזר או לסלקו. תגובה חיסונית זו, שבאמצעותה מערכת החיסון מנטרלת או מסלקת את הפתוגן, מכונה"תגובה אפקטורית" (Effector Response). מערכת החיסון משתמשת במנגנונים אפקטוריים רבים ומגוונים, אשר כל אחד מהם מותאם לטיפול בסוג אחר של פתוגן.
מערכת החיסון מסוגלת להבחין בין "עצמי" ל"זר", כלומר בין מולקולות ותאים השייכים לגוף עצמו לבין מולקולות ותאים ממקור זר, באופן אשר מבטיח כי התגובה החיסונית תופעל אך ורק כנגד גורמים זרים לגוף. הבחנה זו בין "עצמי" ל"זר" מכונהסבילות חיסונית (immunotolerance), והיא מהווה מנגנון חיוני שתפקידו למנוע גרימת נזק עצמי לגוף. כאשר קיים פגם או ליקוי במנגנון הסבילות החיסונית עלולות להתפתחמחלות אוטואימוניות, שבהן מערכת החיסון תוקפת מרכיבים עצמיים של הגוף. הסבילות החיסונית היא גם מה שמקשה על מציאתתרומת איבר מתאים להשתלה.[13]
מערכת החיסון נחלקת לשתי מערכות משנה:מערכת החיסון המולדת, המכונה גם חיסון מולד או חסינות מולדת (innate immunity), ומערכת החיסון הנרכשת, המכונה גם חיסון נרכש או חסינות נרכשת (acquired immunity ,adaptive immunity). שתי המערכות שונות זו מזו במהותן, אך הן שלובות זו בזו ופועלות בשיתוף פעולה ובתיאום. כל אחת משתי המערכות מפעילה מנגנונים שונים אשר מעוררים, מגבירים ומייעלים את התגובה של המערכת השנייה. יתרה מכך, שתי המערכות תלויות זו בזו: רכיבים שונים של מערכת החיסון המולדת נחוצים לצורך תפקודה היעיל שלמערכת החיסון הנרכשת, ולהפך. שילוב זה בין שתי המערכות מאפשר הגנה מיטבית לגוף מפני פתוגנים.
ניתן לומר כי מערכת החיסון המולדת מהווה את קו ההגנה הראשון של הגוף מפני פתוגנים, מרגע החשיפה לאנטיגן ועד שמערכת החיסון הנרכשת נכנסת לפעולה. מנגנוני ההגנה הבלתי-ספציפיים של המערכת המולדת מצליחים, בדרך כלל, לסלק בכוחות עצמם את המיקרואורגניזמים והפולשים הזרים האחרים. מנגנוני החיסון הנרכש נחוצים לייעול התגובה החיסונית, בפרט כאשר מנגנוני ההגנה המולדים אינם אפקטיביים או כאשר פתוגנים מצליחים לחמוק מהם, וכן לצורך יצירתזיכרון חיסוני.
מערכת החיסון המולדת קיימת באורגניזם החל משלבההתפתחות העוברית. ככלל, מערכת זו מתאפיינת בכך שרכיביה השונים פועלים באופן בלתי-ספציפי, כלומר כל תא או מולקולה השייכים אליה פועלים כנגד מגוון רחב של פתוגנים, רק על בסיס ההבחנה בין "עצמי" ל-"זר".
מחקרים מצאו כי תאי גזע מסוימים במוח, מקושרים למערכת החיסונית עוד לפני שעובריםהתמיינות תאים לתאים במערכת החיסון. עוד נמצא כי תאים אלה הם בעליזיכרון חיסוני שמאפשר להם "להפעיל" את מערכת החיסון כל פעם שיש צורך בכך.[14]
מערכת החיסון המולדת כוללת ארבעה מנגנוני הגנה עיקריים:
מחסומים אנטומיים ופיזיולוגיים המונעים או מעכבים את כניסת הפתוגנים לגוף והתרבותם בתוכו. מחסומים אלה כוללים, בין היתר, את העור והרקמות הריריות שבדרכי הנשימה,מערכת העיכול,אברי המין והעיניים; טמפרטורת הגוף; רמת החומציות הגבוהה בקיבה ובעור (תנאיpH נמוך).
אינטרפרונים - חלבונים ממשפחת הציטוקינים המיוצרים ומופרשים על ידי תאים שהודבקו בנגיף, נקלטים על ידי תאים בריאים הנמצאים בקרבתם, ומשרים בהם מצב אנטי-ויראלי המסייע להם להתגונן מפני הדבקה בנגיף.
תאים בולעניים (פגוציטים) ותאי הרג טבעיים. הפגוציטים, כדוגמת המקרופאגים והנויטרופילים, הם תאים המתמחים בבליעה, הרג ועיכול של מיקרואורגניזמים שונים. תאי ההרג הטבעיים הםלימפוציטים גדולים וגרגיריים (granular), הממלאים תפקיד חשוב בהגנה מפני תאים סרטניים ומפני נגיפים מסוימים.
דלקת - תגובה חיסונית מורכבת הנגרמת עקב זיהום או נזק לרקמה, ואשר כרוכה בגיוס מגוון תאים ומולקולות של מערכת החיסון אל אתר הזיהום.
מערכת החיסון הנרכשת מתפתחת במהלך חיי האורגניזם עקב חשיפתו לפתוגנים, והיא מתייחדת בכך שרכיביה פועלים באופן בררני וספציפי: כל תא או מולקולה המשתייכים אליה מסוגלים לפעול כנגד פתוגן מסוים אחד ויחיד. לכן, בניגוד לתגובה החיסונית המולדת, שהיא זהה באופן עקרוני בקרב כל הפרטים המשתייכים למין מסוים, התגובה החיסונית הנרכשת משתנה מפרט אחד באוכלוסייה למשנהו בהתאם לניסיון האישי שרכש, כלומר בהתאם לפתוגנים אליהם נחשף במהלך חייו. מאפיין מרכזי נוסף המייחד את מערכת החיסון הנרכשת הוא היכולת לייצר זיכרון חיסוני.מערכת החיסון הנרכשת כוללת את הלימפוציטים מסוגB ו-T ואת הנוגדנים.
מקובל לחלק את מנגנוני התגובה החיסונית, כלומר המנגנונים האפקטוריים, לשתי זרועות:זרוע הוּמוֹרָאלית וזרוע תאית. כל אחת משתי הזרועות כוללת הן מרכיבים בלתי-ספציפיים ממערכת החיסון המולדת והן מרכיבים ספציפיים ממערכת החיסון הנרכשת. שתי הזרועות פועלות בשיתוף פעולה ובוויסות הדדי.
הזרוע ההומוראלית (The Humoral Branch), המכונה גם תגובה הומוראלית (Humoral Response) אוחסינות הומוראלית (Humoral Immunity) (הומוראלי = של נוזלי הגוף), מקנה הגנה בעיקר מפני מיקרואורגניזמים ופתוגנים חוץ-תאיים, אשר גדלים ומתרבים מחוץ לתאי המאכסן, בנוזלי הגוף.
הזרוע ההומוראלית כוללת שני מרכיבים עיקריים:
נוגדנים -חלבונים המופרשים על ידיתאי פלזמה, שמוצאם בהתמיינות לימפוציטים מסוג B. הנוגדנים מזהים חלבונים ספציפיים על גביאנטיגן, נקשרים אליהם ומסייעים בנטרולו ובסילוקו של האנטיגן.
הזרוע התאית (The Cellular Branch), המכונה גםחסינות תאית (Cell-Mediated Response או Cellular Immunity), מספקת הגנה בעיקר מפני מיקרואורגניזמים ופתוגנים תוך-תאיים, אשר פולשים לתוך תאי המאכסן ומתרבים בתוכם, כגוןנגיפים (וירוסים),חיידקים תוך-תאיים,פרוטוזואה וכיוצא באלה. כמו כן היא פועלת לחיסול תאים סרטניים ותאים שמקורם ברקמת שתל זרה. תפקיד מרכזי נוסף של הזרוע התאית הוא להפעיל ולווסת את התגובה ההומוראלית, ובפרט לשפעל לימפוציטים מסוג B שבאו במגע עם אנטיגן, ולגרום להם להתחלק ולהתמיין לתאי פלזמה מפרישי נוגדנים אשר מתאימים באופן ספציפי לאנטיגן זה.
שתי מערכות החיסון, המולדת והנרכשת, עושות שימוש ברכיבים מן הזרוע ההומוראלית ומן הזרוע התאית. כך, המערכת המולדת כוללת את הפגוציטים השונים, תאי ההרג הטבעיים וכן את מערכת "המשלים". המערכת הנרכשת כוללת את הנוגדנים ואת הלימפוציטים מסוגים B ו-T. תאי ההרג הטבעיים, מערכת "המשלים" וחלק מהפאגוציטים, אשר משתייכים באופן עקרוני למערכת המולדת, הבלתי-ספציפית, פועלים לעיתים באופן ספציפי במנגנון מיוחד אשר נקראהרעלת תאים תלוית נוגדנים (Antibody-Dependent Cell-Mediated Cytotoxicity, ובר"ת ADCC). במנגנון זה נוגדנים מזהים באופן ספציפי תאי מטרה, ומסמנים אותם כיעד לחיסול בידי תאי הרג טבעיים, מערכת "המשלים" ופגוציטים מסוימים.
הפעלת תגובה חיסונית אפקטיבית, המשלבת תאים ומרכיבים רבים ושונים, מצריכה תיאום מורכב בין מערכת החיסון המולדת למערכת הנרכשת, ובין הזרוע ההומוראלית לזרוע התאית. תיאום זה מתבצע בעיקר בידי קבוצה של חלבונים המכוניםציטוקינים. הציטוקינים הם חלבונים אוגליקופרוטאינים בעלימשקל מולקולרי נמוך, המופרשים על ידיתאי דם לבנים (לויקוציטים) ותאים אחרים בגוף בתגובה לגירויים שונים. הם משמשים כמעין שליחים המעבירים מסרים בין תאיה השונים של מערכת החיסון וכן בין מערכת החיסון ליתר תאי הגוף, ובכך הם מסייעים לוויסות התגובה החיסונית ולהסדרתה.
מערכת החיסון המולדת מעוררת ומכווינה את תגובות מערכת החיסון הנרכשת בעיקר על ידי הפרשתציטוקינים מתאימים והצגת אנטיגנים (Antigen Presentation) לתאי T מסייעים (Th) על ידיתאים מציגי אנטיגן. תאים מציגי-אנטיגן (תאים דנדריטיים,מקרופאגים ולימפוציטים מסוג B) בולעים אנטיגן בתהליך שלאנדוציטוזה ולאחר מכן מציגים מקטעיםפפטידיים של האנטיגן על שטח פני הממברנה שלהם על-גבי מולקולותMHC מטיפוס II. תאי T-המסייעים מזהים באמצעותקולטן תא ה-T שלהם (TCR) קומפלקסים אלה של אנטיגן הנישא על מולקולת MHC מטיפוס II, ובאמצעות סיגנל מעורר נוסף הניתן על ידי התא מציג-האנטיגן, הם עוברים שפעול ומסוגלים להתרבות ולגייס מגוון של תאים ומולקולות לתגובה חיסונית כנגד האנטיגן.
מערכת החיסון הנרכשת מייצרת אף היא מסרים אשר מעוררים ומגבירים את יעילות התגובה המולדת. כך, למשל, לאחר שתאי T מסייעים מזהים אנטיגן המוצג על-גבי מולקולת MHC מטיפוס II, הם מייצרים ומפרישים ציטוקינים אשר משפרים את יכולתם של המקרופג'ים לבלוע ולהרוג אנטיגנים, ובנוסף לכך מגבירים את ביטוי מולקולות ה-MHC מטיפוס II על פני הממברנות של המקרופאגים, ובכך הופכים אותם לתאים מציגי-אנטיגן יעילים יותר. דוגמה נוספת היא הגיוס וההפעלה של מערכת "המשלים" על ידי נוגדנים: נוגדנים שיוצרו והופרשו על ידי תאי פלזמה בתגובה לפתוגן מסוים, נקשרים אל הפתוגן ומצפים אותו, ובכך מסמנים אותו כמטרה להתקפה מצד מערכת "המשלים".
^דוגמאות: א. האוכל והאוויר שאנו שואפים מכילים אנטיגנים רבים ב. כל הזמן נוצרים בגוף תאים סרטניים, והגוף יודע לגלות ולהשמידם ברוב המקרים ג. אנו נחתכים פעמים רבות, אך נרפאים "כרגיל", למרות אנטיגנים שנכנסו תחת העור
