לקסינגטון הוקמה ביוני1775 בווירג'יניה (17 שנים לפני שקנטקי הפכה למדינה). קבוצה של חלוצים בראשות ויליאם מק'קונל חנתה ביובלי ערוץ האלקהורן (נקרא "הזרם העירוני" ומוטה תחת רח' ויין), באזור "מעיינות מק'קונל" על שמו. לאחר ששמעו על ניצחונם של המתיישבים בקרבות לקסינגטון וקונקורד ב-19 באפריל 1775, הם קראו למחנה שלהם "לקסינגטון", על שםלקסינגטון, מסטוצ'סטס. בגלל החשש ממתקפותאינדיאנים, התיישבות הקבע נדחתה בארבע שנים נוספות. ב-1779 קולונל רוברט פטרסון ו-25 איש נוספים הגיעו מפורט הארוד והקימו מבני קבע. העיר לקסינגטון הוקמה ב-6 במאי1782, בהחלטה של המועצה הכללית של וירג'יניה.
העיר התפתחה וב-1820 כבר הייתה אחת הערים הגדולות והעשירות ממערב להרי האלגהני, וזכתה לכינוי "אתונה של המערב". אחד מהתושבים המפורסמים של העיר באותן שנים היה ג'ון ווזלי האנט, שהפך למליונר הראשון ממערב להרי האלגהני. הכלכלה הסתמכה עלעבדות וב-1850 חמישית מתושבי המדינה היו עבדים ובלקסינגטון היה הריכוז הגבוה ביותר של עבדים בכל קנטקי. המדינה ניסתה להפגין נייטרליות בתחילתמלחמת האזרחים האמריקנית. גםאברהם לינקולן וגםג'פרסון דייוויס נולדו בקנטקי (כשרק שנה אחת ו-100 מילין מפרידים ביניהם) ושניהם גם התגוררו תקופת מה בלקסינגטון: דייוויס למד באוניברסיטת טרנסילבניה ב-1824-1823. רעייתו של לינקולן,מרי טוד לינקולן נולדה וגדלה בעיר והזוג ביקר בעיר מספר פעמים לאחר נישואיהם ב-1842.
מרפאת הגמילה מסמים הראשונה בעולם, "המרכז למחקר התמכרויות", הוקמה ב-1935 בלקסינגטון; הבניין משמש ככלא פדרלי. בעיר התקיים ב-1947 המפגש הראשון שלמכורים אנונימיים. בנוסף, מספר חברות גדולות מחזיקות מרכזים בלקסינגטון:
ACS (חברה המספקת שירותימיקור חוץ בתחום המחשבים; אחת מ-500 החברות הגדולות בארצות הברית על פי כתב העתפורצ'ן (Fortune 500)
בלקסינגטון גרים כ-2,500 יהודים, כ-1% מכלל תושבי העיר. בעיר שני בתי כנסת - "אוהבי ציון" המשתייך ליהדות המסורתית (קונסרבטיבית) ו"טמפל עדת ישראל"[1] הרפורמי. רבת בית הכנסת הקונסרבטיבי, שרון כהן, היא הרבה הראשונה של התנועה בדרום ארצות הברית; בית הכנסת מחזיק גםחברותא[2]. בית הכנסת הרפורמי הוקם ב-1 בנובמבר1903, והוא אחד הוותיקים בדרום ארצות הברית. בנוסף, באוניברסיטת קנטקי פעילארגון הלל לסטודנטים יהודיים.
