בשנת 1930, לי נרשם לבית הספר האנגלי Telok Kurau שם בילה שש שנים מהשכלתו היסודית[1][2]. לי היה תלמיד גרוע בשנתיים הראשונות שלו, אך לאחר מכן הפך לתלמיד מצטיין בבחינות הבגרות.[3] הוא גם הצטרף לתנועת הצופים והשתתף במספר פעילויות פיזיות ודיונים. את לימודיו סיים בהצטיינות אשר העניקה לו את מלגת ג'ון אנדרסון וכשהגיע לטקס חלוקת המלגות פגש שם לראשונה את אשתו לעתיד Kwa Geok Choo, שהייתה האישה היחידה בבית הספר באותה תקופה.[3] לימודיו באוניברסיטה הופסקו עקב מלחמת העולם השנייה באסיה, כאשר בית הספר הוסב למרכז רפואי בשנת 1941[4].
תושייה חילצה אותו ממוות בטבח ההמוני שערכו היפנים בסינגפורים ממוצא סיני במהלךמלחמת העולם השנייה. לימים סיפר שלמד בזמן השלטון היפני כמה מועיל הפחד לביסוס שלטון יציב, עקרון שאותו יישם, אומנם בצורה אכזרית הרבה פחות, כמנהיג ארצו.
לאחר תוםמלחמת העולם השנייה למדמשפטים באוניברסיטת קיימברידג' בבריטניה. ב-1954 יצר עם קבוצת משכילים מהמעמד הבינוני את "מפלגת הפעולה העממית" (PAP) במטרה לפעול למען עצמאות סינגפור.בבחירות שנערכו באוטונומיה הסינגפורית ב-1 ביוני1959 זכתה ה-PAP לרוב מוחץ באספת הנבחרים, וכעבור יומיים הושבע לי קואן יו כראש הממשלה הראשון של סינגפור האוטונומית[5]. לי המשיך לפעול לעצמאות סינגפור, תוך בחינת אפשרויות ליצירת חזית אנטי-קומוניסטית עםמלזיה[6]. בקיץ1965 הביא לי לנטישת סינגפור את הפדרציה עםמלזיה בעקבות היחסים הקשים ששררו בין לי לבין מנהיגי מלזיה. לי עצמו לא התכוון להביא את הדברים עד כדי קרע מוחלט, בידעו שארצו קטנה, ענייה ומחוסרת משאבי טבע, אך לכך התגלגלו הדברים בסופו של דבר. בעקבות פירוק הפדרציה, הייתה סינגפור למדינה עצמאית[7]. לי היה לראש ממשלתה של סינגפור העצמאית עד 1990. במהלך שלושת העשורים שבהם החזיק בתפקיד ראש הממשלה הפכה סינגפור ממדינתעולם שלישי למעצמה פיננסית.
בשנת 1990 הוחלף לי על ידיגו צ'וק טונג, ועבר לשמש בתפקיד "שר בכיר" (Senior Minister), תפקיד שהומצא במיוחד עבורו. בנו הבכור,לי הסיין לונג, סומן כממשיך דרכו, ואחרי תקופה ארוכה כסגן ראש ממשלה, הוא מונה ב-2004 לראש ממשלתה השלישי של סינגפור. לי קואן יו כיהן בתפקיד "שר יועץ" (Minister Mentor) בממשלה של בנו.
לי הנהיג בסינגפור שלטון קשה שנקט ביד קשה כנגד כל הפרתחוק ושאפשרחופש ביטוי מוגבל ביותר לאופוזיציה. בריאיון לעיתוןהניו יורק טיימס שבו נשאל מדוע אין הוא מאמץ את נורמותזכויות האדם המקובלות במדינת ישראל, המהווה מודל חיקוי עבורו, השיב כי יש להבדיל בין ישראל המלוכדת, שבה "אם תהיה מלחמה - כולם יבואו" לבין ארצו שהיא ערב רב של פליטים.
במהלך שנת 2024, התבטאלי הסיין יאנג, בנו הצעיר של לי קואן יו, נגד ממשלת סינגפור בכלל ומשפחתו בפרט. הוא טען שהרשויות בסינגפור ניצלו את החוקים במדינה נגד מבקרים, והביע דאגה מהתגברות הדיכוי והשחיתות בעשור האחרון. הסכסוך המשפחתי בין לי הסיין יאנג ואחיו לי הסיין לונג, החריף בעקבות מחלוקת על בעלות בית המשפחה, מה שהוביל לחקירות משפטיות נגד שני הצדדים. הממשלה הסינגפורית דחתה את כל האשמותיו של לי הסיין יאנג וטענה שהן חסרות בסיס.[8]
