מאז ומתמיד, שאפו בני האדם להידמות לציפורים ולעוף באופן חופשי בשמיים, אך יצירת כלי טיס שמיש התאפשרה רק בעת החדשה. הראשון שעליו ידוע שהציע תכנון מעשי לכלי טיס היהלאונרדו דה וינצ'י שתכנן במאה ה-15 את הדאון הראשון וכן כלי טיס דמוימסוק. כמו רבות מהמצאותיו האחרות, דה וינצ'י מעולם לא יישם את התוכניות והן נבנו רק במאה ה-20 לאחר שכבר טסו כלי טיס רבים אחרים. הדאון שתכנן דה וינצ'י אכן טס, אך המסוק לא היה מסוגל להמריא.
הטיסה המאוישת המתועדת הראשונה נערכה בפריז בשנת1783; כלי הטיס היה בלון אוויר חם שהוזן באמצעות שריפת עצים. אי אפשר היה לשלוט בבלון, והוא ונסחף ברוח למרחק של כשמונה ק"מ. כלי הטיס הראשון שהיה אפשרי לשליטה ולתמרון עלה לאוויר בשנת1852 וטס למרחק של כ-25 ק"מ. בהמשךהמאה ה-19 נעשו ניסיונות נוספים בכלי טיס הקלים מן האוויר, כדוגמת כדורים פורחים וספינות אוויר שמולאו בגזים קלים מן האוויר:הליום אומימן.
עד לפיתוח כלי טיס יעיל קמו חלוצי טיסה שונים. אחדים שילמו על ניסיון הטיס בחייהם. להלן כמה דוגמאות:
סרהירם מקסים, ממציאמכונת היריה, ערך ניסיונות בכוח הקיטור. ב-31 ביולי1894 בנה מטוס ענקי (באורך 130 רגל, כ-40 מטר) אשר נע על שתי מסילות בכוח שני מנועי קיטור בני 180כוח סוס כל אחד. המטוס התרומם מעט לאוויר אך לאחר שניות ספורות נפל ונהרס. בנס ניצל הממציא ללא פגע אך אחד המפעילים נפצע בראשו.
החלוץ הראשון שערך ניסויים במנועידלק, שהומצאו רק שנים ספורות קודם לאחים רייט, היהפרופסורסמואל לנגלי. בזמן ההמראה הסתבך משהו במכונה והטייס (פרופסור אחר) טבע. לאחר ניסיון זה הפסיק משרד המלחמה שלארצות הברית לממן את ניסיונות האנשים המעופפים.
אחת הטיסות הראשונות שביצעוהאחים רייט במטוסם הראשון. קיטי הוק, קרוליינה הצפונית,17 בדצמבר1903
הבנת עקרון העילוי על בסיס חתך מבנה הכנף, ולקחים אחרים שנרכשו עם הזמן, שימשו אתהאחים רייט שבנו כלי טיס ממונע, כבד מן האוויר כמובן, שטס לראשונה ב־17 בדצמבר1903 בחולות קיטי-הוק במדינת צפון קרוליינה. האחים קיימו ארבע טיסות באותו היום, הראשונה למרחק של 37 מטר ב־12 שניות, והרביעית (והמוצלחת מכולן) למרחק של 279 מטר ב־59 שניות.
המסוק הראשון שתועד כשהוא מצליח לנתק מגע מן הקרקע הוטס בצרפת ב-1907, עם זאת המסוק השימושי הראשון נבנה בגרמניה הנאצית ב-1936.
השימוש הצבאי בכלי הטיס החל במלחמת העולם הראשונה, שבה השתתפו מטוסים שהותקנו בהם מכונות ירייה ששימשו לסיוע לכוחות קרקע ולקרבות אוויר. במהלך מלחמת העולם השנייה המטוסים כבר שימשו ככוח חשוב בלחימה. בנוסף לתפקידים שמילאו במלחמת העולם הראשונה החלו להטילפצצות ומילאו תפקיד של "ארטילריה מעופפת".
ברבע האחרון שלהמאה העשרים החל שימוש גובר ככלי טיס בלתי מאוישים (כטב"ם) שמכונים גם כלי טיס מאוישים מרחוק (כטמ"ם), למטרות שקודם לכן הוגשמו רק באמצעות כלי טיס מאוישים. הכוונת ובקרת המטוס נעשית בדרך כלל על ידי מפעיל מרוחק (remote pilot) או אף בצורה אוטונומית על ידי מערכת הבקרה של הכטב"ם. רוב הכטב"מים מיועדים לשימושיםצבאיים, אך כיום נעשה בהם יותר ויותר שימוש גם ביישומים אזרחיים (משטרה,אבטחה, בקרת תנועה,מחקר ועוד). המגמה כיום היא להעדיף שימוש בכטב"מים על פני מטוסים מאוישים, מאחר שהם יכולים לטוס יותר שעות, לטוס יותר גבוה ללא שיקולי השפעה על הטייס וסיכונו האישי ואף לטוס יותר רחוק. בניגוד למטוס מאויש, העמוס במערכות למיגון ושהיית הטייס, הכטב"ם נושא אך ורק את מערכות המודיעין והתקיפה הנחוצות לביצוע משימותיו, בעוד שמפעיל הכטב"ם מצוי בבסיס ההפעלה בסביבה מוגנת לחלוטין. בנוסף לכטב"מי מודיעין או הטעיה ישנם כטב"מי תקיפה, המסוגלים לירות חימוש מדויק במטרות קרקעיות. הדגם הידוע ביותר שלכטב"ם תקיפה הוא ה-RQ-1 פרדטור האמריקני, שנושא טיליAGM-114 הלפייר מונחים.