לפי מקורות שונים זמם טלעת להשמיד את העם הארמני, הנוצרי והבלתי-נאמן לשלטון לדבריו, כבר מ-1910. הבלשן הדנייוהאנס אוסטרופ (Johannes Østrup) כתב בזכרונותיו שטלעת אמר לו ישירות בסתיו 1910 שאם אי פעם יעלה לשלטון יעשה כל שביכולתו להשמיד את הארמנים.[2] בנובמבר אותה שנה, השתתף טלעת בוועידת מועצת האיחוד והקידמה בסלוניקי שדנה ב"טורקיפיקציה" (הגליית או הטמעת מיעוטים לא-מוסלמיים) וקבע שיש להשתמש לשם יישום מטרה אידאולוגית זו באלימות ככל שיידרש.
בליל ה-23 באפריל1915 חתם טלעת על צו הגירוש של מנהיגים ומשכילים ארמנים מהבירה אלמחנות ריכוז לידאנקרה. היה זה האירוע הראשון שלרצח העם הארמני השיטתי. הצו הוצא לפועל מיידית. בלילה שבין ה-23 וה-24 באפריל פרצה משטרתאיסטנבול אל בתי המשפחות הארמניות הנכבדות של העיר ולקחה 235 מנהיגים ומשכילים ארמנים אל תחנת המשטרה וגירשה אותם ברכבת מיוחדת שיצאה מתחנת הרכבת היידארפשה. רובם נרצחו או גורשו אל מחוץ לתחומיהאימפריה העות'מאנית. חיסול ההנהגה החליש את כח ההתנגדות של הקהילה הארמנית המבוהלת. בהמשך גורשו מאות מנהיגים נוספים, בהםרופאים,עיתונאים, אנשיכמורה,מורים,עורכי דין ופוליטיקאים, כמו גם מובילי דעת קהל אחרים. הדגם של חיסול המנהיגים תחילה, חזר על עצמו גם ב-6 המחוזות המזרחיים ובקיליקיה.[3]
ב-30 במאי אותה שנה הוביל טלעת את "חוק הטרנספר" (תחכיר), שהורה על גירוש מאסיבי של ארמנים מכל מחוזותאסיה הקטנה בצעדות מוות לעבר מחנות ריכוז במדבר הסורי. במסגרת חוק זהגורשו גם רבבות יוונים-נוצרים ששהו באסיה הקטנה.[4] הגירוש והצעדות, שהוצאו לפועל מה-1 ביוני 1915 ועד ה-8 בפברואר1916, היו המרכיב המרכזי ברצח העם הארמני. מאות אלפים מצאו את מותם בצעדות שלוו במעשירצח,אונס,הרעבה והתעללויות שונות. רבים נוספים מצאו את מותם במחנות, שהתנאים בהם היו קשים. טלעת לחץ אישית לזירוז הגירוש וההשמדה עוד במהלך המלחמה, כיוון שלאחר מכן יהיה קשה הרבה יותר לבצעם, ושיגר אישית פקודות לדרגי הביצוע בשטח.[5] דיווחים מכלי ראשון על מעורבותו האישית של טלעת ב"פתרון השאלה הארמנית" בדרך ההשמדה מצויים ב"סיפורו של השגריר מורגנטאו" מאת השגריר האמריקאי באיסטנבול,הנרי מורגנטאו, כמו גם בזכרונותיהם של שגריריגרמניה, פאול וולף מטרניך (Paul Wolff Metternich) ויוהאן פון ברנשטורף (Johann von Bernstorff).
במשפט שניהל הסולטןמהמט השישי בחסות בריטית, על מנת לדון בנסיבות כניסת טורקיה למלחמה וביצוע רצח העם הארמני, העידו קצינים רבים שהפנו אצבע מאשימה לשלושת הפאשות ולטלעת פאשה בפרט. ב-5 ביולי1919 נדונו השלושה שלא בפניהם להוצאה להורג.המודיעין הבריטי ידע שטלעת נמצא בגרמניה ודרש מהממשל החדש בטורקיה לדרוש מגרמניה אתהסגרתו. אולם שלטונות גרמניה התחמקו בטענה כפולה לפיה לא הוכח כי האיש אשם ומכל מקום לא בטוח כלל שהוא על אדמת גרמניה.
המודיעין הבריטי והרוסי הסכימו שיש להוציא לפועל את גזר דין המוות שהושת על טלעת, ומסרו את הזכות לבצעו לפעילים ארמנים. הם איתרו את מיקומו של טלעת בשכונתשרלוטנבורג בברלין והעבירו את המידע לפדרציה המהפכנית הארמנית כחלק ממה שהוגדרמבצע נמסיס. המתנקש שנבחר לבצע את גזר הדין היה תושבארזורום,סוגומון טהליריאן. ב-15 במרץ1921 התנקש טהליריאן בטלעת פאשה בשכונת שרלוטנבורג, אשר בברלין שבגרמניה, כנקמה על רצח העם הארמני. טהליריאן הועמד לדין בגרמניה, אך זוכה על ידי בית המשפט על רקעאי שפיות זמנית.