ז'אן קלווין נולד בנויון (Noyon), עיירהבישופית קטנה במחוזפיקרדי, השוכנת על שפת נהר ורסה (Verse) צפונית מזרחית לפריז. בתקופת ילדותו של קלווין הבישוף של נויון ישב בקתדרלה גותית בת כמאתיים שנה במרכז העיירה,קתדרלה שבנייתה נסתיימה בסוףהמאה ה-12.
אמו של קלווין, ז'אן לה פרנק, בת למשפחה עירונית מכובדת, מתה בעודו צעיר. אביו התחתן שנית, ומאחר וייעד את שלושת בניו לכמורה שלח את קלווין, הילד בן השש, להתחנך אצל משפחתאצולה שהתגוררה בשכנות, שם זכה לחינוכו הייסודי. בהיות קלווין ילד בן שמונה, פרסם בוויטנברג נזיראוגוסטיני בן 34 בשםמרטין לותר את95 התזות היוצאות נגד האינדולגנציות – מכירתמחילה תמורת כסף, ונגד הרעיון של סמכות אפיפיורית עלנשמות המתים בפורגטוריום, הממתינות להיכנס בשעריגן עדן. התזות שמו דגש על אופייה הרוחני של הגאולה הנוצרית ואת מרכזיותם של כתבי הקודש. כעבור שלוש שנים, לאחר סדרה של ויכוחיםתאולוגיים עם הכנסייה, הוחרם לותר (1520), אך הדי הפולמוס הדהדו בכליבשתאירופה.
ב-1521 שלח אביו של קלווין את הילד בן ה-12, אותו יעד לכמורה, לאוניברסיטה בפריז, המרוחקת כשלושה ימי מסע מנויון. שם סיים קלווין את לימודי תואר הבוגר בתאולוגיה והחל ללמוד לתואר מוסמך. בשנה שבה החל קלווין את לימודי הכמורה בפריז, הוציא לאור בוויטמברגמלכיור לוטר (Lotter) את הביבליה הגרמנית של לותר –תרגום שנועד לאפשר לאנשים שאינם קוראיםלטינית גישה לכתבי הקודש – ב-3,000 עותקים. שנות העשרים של המאה ה-16, השנים אותן בילה קלווין בפריז, היו השנים בהן החלה לפרוח תעשיית הדפוס ברחבי הערים הגדולות של אירופה. קלווין נולד רק כ-50 שנים לאחר הדפסת הביבליה הראשונה שלתנ"ך גוטנברג בלטינית, אך עד 1500 כבר הודפסו באירופה יותר מ-20 מיליון ספרים, וקצב מכבשי הדפוס הלך וגבר.
אחד מבתי הדפוס הראשונים שנבנו מחוץ לדוכסויות הגרמניות היה בית הדפוס של הסורבון, הפקולטה לתאולוגיה של אוניברסיטת פריז. בית הדפוס התמחה בעיקר בספרידת ומדעי הרוח. הרעיונות של התקופה, שקיבלו ביטוי באותם צמתים קריטיים של מידע בבתי הדפוס, הגיעו אל בין כותלי האוניברסיטה הפריזאית בה למד קלווין. הספרים המודפסים האיצו את מהירות התפשטותם של רעיונות, ואת מידת החשיפה אליהם.
את עיקר ההשפעה על אישיותו ספג קלווין מרעיונות שנמצאו מחוץ לכיתות הלימוד, השפעה שיצרהקונפליקט מתמיד בחייו, קונפליקט שבו מול הדוגמה של התאולוגיה הכנסייתית הממוסדת היו השפעותאקלקטיות(אנ') שלהומניזם אוונגלי ורוחניות בסגנוןרנסאנסי, רעיונות אותם ללא ספק קרא עם חבריו לאחר שעות הלימודים. כמאה וחמישים שנה לאחר הולדת ההומניזם הפלורטיני, הכתבים והתרגומים שלפטרארקה,ברוני,וואלה ואחרים היו נפוצים על גבי מהדורות מודפסות ברחבי היבשת. הוגים ברחבי היבשת ספגו רעיונות וקדמו את רעיונותיהם שלהם: ב-1500 פרסםארסמוס את "הפתגמים", ב-1511 את "בשבחי הכסילות", וב-1516 מהדורה משלו לברית החדשה. באותה שנה פרסםמקיאוולי את "הנסיך" ותומאס מור כתב את "אוטופיה". כל זאת בטרם מלאו לקלווין עשר שנים.
בתקופה שקלווין פקד את אוניברסיטת פריז, גם כתביהם של הומניסטים צרפתיים התפרסמו ברחבי העיר, ביניהםגרגנטואה ופנטגרואל שלרבלה וכתביו שלז'ק לפבר, שלימד בפקולטה לפילוסופיה בפריז עד לפני שקלווין הגיע לאוניברסיטה והיה באותה תקופה במנזר סן ז'רמן. לפבר כתב על הפרדה בין לימודי דת ולימודיםסכולסטיים. ארסמוס, וכמוהו גם לפבר, דיברו בשבחה של חזרה לכנסייה הקדומה, וזאת על ידי ידיעה בלתי מתווכת של שפות הקודש –עבריתיוונית ולטינית – וחיים על פי הביבליה (העיקרון שהופיע בתזות של לותר כ-Sola Scriptura).
ב-1528, בטרם מלאו לקלווין 20, החליט אביו שמטעמים כלכליים מוטב יהיה שבנו ילמדמשפטים. כך, בטרם סיים את לימודי הכמורה, נסע קלווין לבתי הספר בבורז'ה ואורליאן כדי ללמוד להסמכה לעריכת דין. שנים מאוחר יותר כתב קלווין במבוא לפרשנות שכתב על ספרתהילים:
"מתוך צייתנות לרצונו של אבי, עזבתי את לימודי הפילוסופיה (חלק מלימודי הכמורה) ופניתי ללימודי המשפטים. עשיתי כמיטב יכולתי – אבל בסופו של דבר האל שינה את כיוונם של חיי. כוח עליון הטה את מוחי העיקש להיות נכון לקבל את האלוהות האמיתית מבעד לסבך האמונות התפלות באפיפיורות שבהן הייתי שקוע עד אז"
היסטוריונים ותאולוגים מייחסים לקלווין רגע דרמטי של המרה: הגילוי – הרגע שבו זורחתהאמת על הרפורמטור-לעתיד – הוא חשוב לצורך בנייתנראטיב דתי של רפורמציה, או מנהיגות דתית. נראה גם שקלווין עצמו, ברטרוספקטיבה מגמתית על חייו, מספר את התפתחות חייו הדתית סביב 'רגע המרה' שכזה, אך נראה שהייתה בחייו תמורה הדרגתית, שילוב איטי של רעיונות שהתגבשו בסופו של דבר לכלל האג'נדה הפילוסופית-דתית של קלווין. לדבריו, קלווין עצמו, בדברו על 'המרה', לא דיבר על שינוי באמונה או על התגלות טרנסנדטלית, אלא התכוון אך ורק להתחדדות של התהיות והשאלות שעניינו אותו.
במהלך לימודי המשפטים, בהיותו כבן 20, נפטר אביו, כי הוא נעלב אחרי שהוחרם על ידי הכנסייה בעקבות ויכוח עם קבוצת אנשי כנסייה בקתדרלה שבה עבד.
על אף שקלווין עזב את אוניברסיטת פריז שהתאפיינה במחקר ביקורתי נוקב, הוא לא הפסיק לעסוק בכתבי הומניסטים, הרצה במנזראוגוסטיני באורליאן עלרטוריקה, ובגיל 23 אף פרסם פרשנות לנאומו שלסנקה על מידת הרחמים. בפרשנותו הוא אף עקץ את ארסמוס, שכתב גם כן על סנקה והחמיץ, לדעתו, כמה ניואנסים.
נראה שקלווין ניסה לגבש לעצמו חברוּת בקולגיום הכותבים ההומניסטיים, ואף עשה שימוש ביכולת הכתיבה והשנינה המרשימה שלו למטרה זו. הרפורמטור בעל התדמית החמורה והענווה לעתיד כתב בדריכות לחבריו בפריז כדי לשאול כיצד נתקבל פרסומו על סנקה בקרב קהל הקוראים.
עם סיום לימודי המשפטים ב-1532 חזר קלווין לאוניברסיטת פריז לזמן קצר, וביסס את מעמדו כעמוד תווך בתנועת רפורמה שמדברת בגנות האפיפיורות. בסוף 1533, הוא סייע לרקטור האוניברסיטה,ניקולאס קופ, לכתוב נאום תאולוגי אשר מתח ביקורת על מצב הכנסייה. אך בטרם נישא הנאום, השתנתה הרוח הסובלנית שנשבה בצרפת מכיוון השלטון.
למעשה, כבר ב-1523 הועלה על המוקד בפריז הפרוטסטנטי הראשון,ז'אן ואלייה. אך למרות רדיפות השלטון, 'התקשורת המודפסת הלותרנית' שנשבה מגרמניה מאז 1517 תפסה לה אחיזה הולכת וגוברת בקרב צרפתים, בעיקר באזורי עוני ובקרב קבוצות שהיו מסוכסכות עם המשטר. (אלה נקראו מאוחר יותרהוגנוטים, וקיבלו עליהם יותר מעקרונותיו של קלווין על פני אלה של לותר, והפכו במהרה לכוח פוליטי חתרני, שנרדף מאז ואילך על ידי המונרכיה הצרפתית, בהפוגות, דרך מלחמות הדת וטבח ליל ברתולומיאוס הקדוש עדהאדיקט מנאנט ב-1598, ולאחר ביטולו נרדפו שוב, עדהמהפכה הצרפתית ב-1789).
אם עד 1534 זכו קלווין ומרבית חבריו באוניברסיטת פריז לחופש יחסי בפעילותם האקדמית-תאולוגית, הרי שבאוקטובר אותה שנה, בעקבות לילה שבו נתלו ברחבי העירכרזות שתקפו את המיסה הקתולית (בין היתר על דלת חדר השינה שלפרנסואה הראשון) החמירו הרדיפות, וקלווין בן ה-25 מצא עצמו בזרם של פליטים שעזבו את תחום שלטונו של מלך צרפת על רקע דתי.
מרבית הפליטים הגיעו לשטרסבורג, אז עיר חופשית בשוליהאימפריה הרומית הקדושה המפוררת, שם יסדמרטין בוצר, נזירדומיניקני לשעבר שהוחרם על ידי הכנסייה, כנסייה רפורמית. בוצר היה דמות בעלת השפעה רבה יחסית בחוגי הרפורמציה, ובין היתר ניסה בעבר לפשר בין מרטין לותר והרפורמטור השווייצריאולריך צווינגלי מציריך, שהתקוטטו ביניהם על משמעות הטרנסובסטנציאציה בטקס האוכריסטיה: לותר טען שעל אף שאכן אין הלחם הופך לבשרו שלהצלוב, הרי שהצלוב נמצא פיזית בתוך לחם, וסביבו. צווינגלי טען שהלחם והיין הם ייצוג סמלי של גופו של ישו, ולא המהות עצמה. פלוגתא דתית זו, שאולי נראית למתבונן מבחוץ כמה בכך, כסכולסטיקה תאולוגית מיותרת, פילגה את הפורשים מהכנסייה הקתולית ללותרנים ורפורמים. גם לאחר שצווינגלי נהרג ב-1531 בצאתו ככומר לוחם לקרב, כשציריך הותקפה על ידיקנטון סמוך, סירב ממשיכובולינגר לפשרה שהציע בוצר.
על אף שרוב הפליטים נמלטו לשטרסבורג, העדיף קלווין לנסוע למו (Meaux) שבצרפת, שם פגש אתז'ק לפבר. ייתכן שבשלב זה קלווין כבר גמר אומר לעזוב את הכנסייה, והפגישה עם לפבר נועדה לנסות ולהשפיע על הכומר ההומניסט הזקן, שכתביו השפיעו עליו כה רבות בהיותו סטודנט בפריז, שיצטרף אליו בעזיבתו. סביר יותר שקלווין חשש מהגלות, וניסה להצטרף לכנסייתם של לפבר ותלמידו בריקונה, שכיהן כבישוף מו. השניים הללו החלו לבצע רפורמות בדיוקסיה מעת מינויו של בריקונה לבישוף. כנראה לא צלחה לו דרכו, אם בשל אי הסכמה תאולוגית ואם בשל בעיות של חול, וקלווין לא התיישב שם, אלא המשיך לבזל. כעבור שנתיים הואשמו גם הכמרים בדיוקסיה של מו בפרוטסטנטיזם, ולפבר נמלט לשטרסבורג.
בבזל, שהייתה כברפרוטסטנטית לותרנית, נשמרה סובלנות תאולוגית ותרבותית עד כדי כך שאף ארסמוס, הומניסט אוונגלי שלא פרש מהכנסייה הרומית, העדיף לעבור אליה מפרייבורג הקתולית. לשם גם ברח ניקלאס קופ, רקטור האוניברסיטה בפריז עמו עבד קלווין.
מעתה ואילך קלווין התגעגע תמיד לצרפת. אפילו בכתביו המאוחרים הוא היה גאה בהיותה של הכנסייה הצרפתיתגאליקנית, ולפיכך כפופה לאפיפיור ברומא רק ככל שהיא רואה לנכון. בהיותו בגלות, הוא תמיד חש בין זרים, תלוש ומנוכר. דבר זה השפיע גם על מידת האחריות שראה לנכון לקחת על כתפיו בפיתוח משנתו שניתקה את צאן מרעייתו מהכנסייה הרומית. תהליך הדרגתי זה התרחש במקביל להתרחקותו של קלווין ממכורתו ומכור מחצבתו: "הגלות עצמה היא כאובה, ומתיקות אדמת המולדת קושרת את כל האנשים לאדמתם". קלווין ראה את עצמו במידה רבה כאברהם, שנשלח על ידי אלוהים מארץ מולדתו בארם נהריים לכנען, ולא היסס לקרוא לחבריו שנותרו בפריז להצטרף אליו. אך הוא גם לא היסס לכתוב להם שהעזיבה לא תהיה לטובת סיר הבשר, ושהאנשים בסביבתו הם גסים, בורים, ושהשלטון "מעמיד מבחנים קשים מאוד בדרכו של נוצרי השואף לאמת" – תיאור שמאפשר לנו הצצה על האופן שבו חש קלווין את הגולה.
מכיוון שנשללה מקלווין בגלותו הנחמה שבקרובים וחברים שהיו לו בפריז, ניתן להסיק שמרגע גלותו חש קלווין כי יותר ויותר כי הוא עומד למבחן ישירות מול האל, באינטנסיביות שהיא רבה יותר מאדם אחר ששרוי בקרב קרוביו וחבר מרעיו. שלא כמו מבחן החברות ההומניסטי של הפרשנות שכתב לסנקה, מבחן שעליו יכול היה לקבל תשובה על פי תגובת הקוראים – הרי שבמבחן זה 'השופט' שתק, ומכיוון שכך – לא נותר לקלווין אלא להניח כל העת את הרע מכל.
בבזל, עדיין 'ארסמיאני' בדעותיו במידה רבה, ניסה קלווין להבהיר לעצמו את עמדותיו התאולוגיות על ידי כתיבה. הכתיבה שימשה עבורו מעין 'מנוףמינכהאוזני', כמו עבור אינטלקטואלים רבים אחרים, באופן כזה שדברים שהוא עצמו כתב קידמו את דעותיו המתקצנות והולכות.
בתחילה כתב הקדמה לתרגום צרפתי לתנ"ך שכתב בן דודו,פייר אוליווטאן, הקדמה שביטאה לראשונה סלידה מפורשת מהשחיתות הכנסייתית. לאחר מכן החל בכתיבת חיבור תאולוגי שנקראמוסדות הדת הנוצרית, חיבור שכתיבתו נסתיימה בסוף1535, והודפס מעט לאחר מכן. 'מוסדות' הושפע מאוד מלותר, וקלווין אף הודה בכך. אם כי לותר מכנה אותושטן, קלווין אומר שהוא רואה בלותר אחד מעמודי התווך של הרפורמציה. לא אבי הרפורמציה, אלא אחד מאבותיה.
ההקדמה ל'מוסדות' מהווה פנייה למלך צרפתפרנסואה הראשון להפסיק את הרדיפות אחר פרוטסטנטים. בדיעבד קלוויניסטים מסבירים את אופייה המתון של המהדורה הראשונה בכך שקלווין ביקש שתתקבל על דעתו של המלך. אף על פי כן אפשר להניח כי המתינות מעידה עדיין על החיפוש העצמי של קלווין, על העובדה שקלווין, גם ב-1536 בבזל, עוד לא הגיע למשנתו התאולוגית הסופית.
כעבור כמה חודשים עזב קלווין בן ה-27 את בזל, נסע לאיטליה, חזר, הסתכן במסע לפריז לסידור ענייניו האישיים, ולבסוף החליט לצאת צפונה לכיוון שטרסבורג. הטריד אותו הצורך להביא תועלת. אותו אידיאל ארסמיאני, והומניסטי בכלל, ששולל את הלמדנות לשמה, את העיסוק בלימוד טהור, את ה-vita contemplativa. כל השכלתו, כך גרס, ניתנה לו רק כדי שיוכל להביא תועלת לזולת. זה היה אחד הכוחות שדחפו אותו לכתוב, וזה היה אחד הכוחות שדחפו אותו לעזוב את בזל ולחפש לעצמו קהילה משלו. בדרכו לשטרסבורג הפריסה של נציגי השלטון והמצב הצבאי כפו עליו מעקף גורלי מדרום, מעקף שהביא אותו לז'נבה.
קלווין סיפר בזיכרונותיו מאוחר יותר כי התכוון לשהות בז'נבה לילה אחד, בעילום שם, ולהמשיך הלאה. אך נוכחותו בז'נבה נתגלתה לגיום פארל, מנהיג הרפורמציה בז'נבה, והלה הגיע לפגשו. תיאור עצמי זה תואם את הנרטיב ההומניסטי של איש דעת וספר שנמשך לעשייה הפוליטית בניגוד לכוונתו.
פארל היה להוט לקדם את האמונה, ומיד משך בכל חוט אפשרי כדי להשאירני בז'נבה ולסייע בעבודת הקודש. כאשר שטחתי בפניו את כוונתי להקדיש את זמני ללימודי קודש הוא איים להטיל את המארה על ראשי על כל שאני מסרב להושיט עזרה כאשר זו כה נחוצה.
ז'נבה הייתה עיר גדולה, שמנתה כ-10,000 תושבים. מבחינה פוליטית הבישופות של ז'נבה הייתה כפופה לדוכס שלסאבויה, מפיימונטה שמדרום לה. כשקלווין הגיע לעיר, תושביה היו שרויים במאבק מתמשך להשתחרר מעול הדוכס, וגייסו עזרה מהעיר הפרוטסטנטית הסמוכה –ברן. השחרור הפוליטי של הז'נביינים היה תלוי במידה רבה בהמרה דתית. הבעיה הייתה שבהיעדר רפורמטורים מקומיים בעלי שיעור קומה, תושבי העיר תלו את הרפורמה הדתית בגולים צרפתיים, דוגמת פארל וקלווין. אי הרצון להישלט על ידי סאבויה לא הפך את האופציה של שליטה על ידי מנהלנים דתיים רפורמיסטים צרפתיים לקוסמת במיוחד.
מסוף 1536 ועד 1538 (וקלווין עוד אינו בן 30) ניסו השניים לאזן את הרפסודה הרעועה של הרפורמה בז'נבה. השניים נאבקים על הזכות הבלעדית למינוי כמרים ולהטלתחרמות בקהילתם, זכות שלא ניתנה להם, וגרמה לקלווין תסכול רב. במאי 1538 כרתו הז'נביינים ברית עם פלג שלאנבפטיסטים גולים שגם כן מצאו מקלט בעיר, מתוך כוונה לשמר לעצמם חירות רבה יותר מזו שהאקטיביזם הדתי של קלווין אפשר להם.
האנבפטיזם, שקרוי כך בשל טקס ההטבלה בבגרות, הוא פן מילנארי רדיקלי ורוחני של הרפורמציה, שדחה את עמדותיהם של הרפורמטורים הפרוטסטנטיים לכך שהכמורה תהיה מורכבת מתאולוגים בוגרי אוניברסיטאות, והתעקש לאפשר להדיוטות,איכרים ופשוטי העם להפוך לכמרים ולהנהיג קהילות דתיות.
זו לא הפעם הראשונה שקלווין התמודד עם ההשפעה הרדיקלית של האנאבפטיזם, ואפילוצווינגלי, שמחוג תלמידיו יצאו שניים מאבות האנבפטיזם,גרבל ומנץ, דחה ב-1525 בקנאות את התנועה ואף הביא להוצאתם להורג של אנאבפטיסטים. הם ראו בכומר כנביא, יותר מאשר מנהיג דתי, והתנגדו להפעלת כוח על ידי הכנסייה בשם הכנסייה או המדינה. הם נרדפו הן על ידי הכנסייה הרומית והן על ידי הפרוטסטנטים.
דוגמה לרדיקליות התנועה ולעוצמת הרדיפות אחריה, התרחשה ביולי 1535, אותה שנה שבה סיים לכתוב קלווין את 'מוסדות' בבזל. מיליציה מקומית כבשה ברשות הבישוף האזורי אתמינסטר, עיר צפונית בווסטפליה, הסמוכה לארצות השפלה, שבה התבצרה חבורת אנבפטיסטים בהנהגתיאן מליידן, בעל בית מרזחפוליגמיסט שהכריז על עצמו שהואדוד המלך. הכובשים הוציאו להורג את כל המורדים.
קלווין ופארל פנו לבקש עזרה מברן הסמוכה נגד האנבפטיסטים, ומשלא נענו עזבו את העיר. קלווין הוזמן על ידימרטין בוצר לשטרסבורג, לעמוד בראש קהילה של פליטים צרפתיים. קלווין קיבל את ההצעה ושהה בעיר שנתיים.
הקהילה הרפורמית בשטרסבורג הייתה מגובשת ומוסדרת למדי, הייתה שם אוניברסיטה פרוטסטנטית, כשרונותיו של קלווין ודעותיו זכו שם להערכה, והתאפשר לו לעסוק הן בכתיבה, והן בחובותיו כלפי הקהילה, שהייתה נוחה לו הרבה יותר מזו בז'נבה. למרות העובדה שכנראה תחושת הגלות עבור קלווין הייתה חמורה יותר בשטרסבורג, שהשפה המדוברת בה הייתה גרמנית, היה לו שם טוב יותר מבז'נבה. למרות זאת נותרו בז'נבה קומץ חסידים של קלווין, והוא חרד מהרגע שחסידים אלה יקראו לו לשוב אליהם, אל קהילה שכה לא התאימה לו. "יותר מכל אני חושש לשוב לתפקיד שממנו שוחררתי, כאשר אני חושב על המבוכה שחשתי בשירותי. בעוד שאז היה ברור לי שזה היה הייעוד שהאל הועיד לי, כעת אני חרד שמא אאלץ שוב לשאת בעול הזה, שאני יודע שהוא כבד מדי עבורי לשאתו".
אתגר האחריות הפוליטית דחה את קלווין ומשך אותו, בו זמנית. בשטרסבורג קיננה בקלווין תחושת כישלון על הרפורמה בז'נבה, על אף שחייו היו טובים יותר במקום מושבו החדש. הוא שב לכתוב, הפעם פרשנות על ספר "הרומאים", והרצה באוניברסיטה. בדומה לפארל, גם במרטין בוצר מצא קלוויןדמות אב, אם כי היו לקלווין הסתייגויות מדרכו התאולוגית. הוא חשב שבוצר פרגמטי מדי באופן שלטונו הדתי, וכי הוא בונה את התאולוגיה שלו כדי לרצות את כל שומעיה. יחסו האוהב מחד, והמסתייג מאידך, של קלווין כלפי בוצר בא לידי ביטוי במכתב ששלח לבולינגר כעשר שנים מאוחר יותר, בו הוא אומר שהוא מעריך ומכבד את בוצר מאוד, ושאם ינגח את דעותיו – תיפגע הכנסייה כולה.
באוגוסט 1540, שנתיים לאחר שהגיע לשטרסבורג תחת חסותו של בוצר, שידך בוצר לקלווין את אידלט דה בור לאשה. על אף שביטול שבועת ההתנזרות היווה חלק מהרפורמציה על כל צורותיה, וקלווין אף טען שחלק ממעשי השחיתות המינית של כמרים ונזירים נובעים משבועה זו, שנוגדת את הטבע, ולפיכך את רצון האל, הוא עצמו העיד בעבר כי מעולם לא לקח לעצמו אישה, ואינו יודע אם יעשה זאת. למרות זאת, הרשה לעצמו קלווין להשתכנע, ונשא את דה בור לאישה. נולדו לו ממנה שלושה ילדים, מהם, כפי שקרה פעמים רבות בתקופה של שיעור גבוה שלתמותת תינוקות, אף אחד לא הגיע לגיל בגרות.
עם חלוף הזמן בשטרסבורג, האופציה של חזרה לז'נבה הפכה לריאליסטית יותר ויותר, לאור התחזקותה של קבוצת חסידיו שם, בד בבד עם היחלשות ההשפעה של הגולים האנאבפטיסטים. עוצמת החרדה ההולכת וגוברת של קלווין מהאפשרות של חזרה לז'נבה באה לידי ביטוי בדברים שכתב לגיום פארל, שעבד עמו בז'נבה, ב-1540, (והוא בן 31): "אני מעדיף למות מאה מיתות שונות מאשר לשאת בצלב הזה, שעליו אגווע מדי יום אלף פעמים". שנה לאחר מכן הגיעה ההזמנה לחזור לז'נבה. קלווין הגיע לנקודה שהיא כנראה פרשת הדרכים הקריטית בחייו. הוא היה צריך להחליט אם לעזוב את חייו הטובים בשטרסבורג, ולחזור, לסיטואציה שאי אפשר לתאר בצורה אחרת מאשר 'תופת' עבורו.
חזרתו לז'נבה לא הייתה קלה, אבל חששו לגרוע מכל, והניסיון מתבוסתו הפוליטית-תאולוגית הקודמת, יחד עם העובדה שמועצת העיר היא שזימנה אותו הפעם, איפשרו לו מרחב תמרון רחב יחסית. מיד עם הגיעו הוא חוקק אתהצווים הכנסייתיים (Ecclesiastical Ordinances), חוקה מדינית-דתית שהסדירה את מבנה השלטון בז'נבה מאז ועדהמאה ה-18 כתיאוקרטיה. החוקה הכפיפה, למעשה, את המוסדות השלטוניים להוראות כתבי הקודש (שפרשנותם נתונה, בידי אנשי דת). על אף שהצווים נחקקו, חייו של קלווין לא הפכו קלים. הוא חש כי הסדר הרעוע נמצא בסכנה מתמדת, הן מכיוון המועצה העירונית, והן מהבורגנים הז'נביינים שהתלוננו בפני מועצתם ש"העם לא רוצה כל כך הרבה אדונים". במהלך כל התקופה הוא חש כי מעמדו מאוים, ועד 1559, חמש שנים לפני מותו, לא קיבל אזרחות בעיר.
למרות חרדתו המתמדת, ותחושת האחריות שכמעט הכריעה אותו, קלווין למד עם הזמן לתמרן בסופו של דבר בזירה הפוליטית של ז'נבה. את עצמו, כמו את העיר כולה, הוא הכניס למשטר חמור של עשייה קהילתית ודתית:מדי יום חול, בשעה שש בבוקר, תחת מעטה הכפור האלפיני, נשא דרשה עלהברית הישנה. בימי ראשון בבוקר הוא הקריא מהברית החדשה, ובימי ראשון אחר הצהריים נשא דרשה מספר תהילים. הוא הרצה כמעט מדי יום בפני סטודנטים וכמרים בנושאי הפרשנות של התנ"ך, הפרויקט העיקרי בחייו, הרצאות שתועדו על ידי מזכיר, ונערכו על ידו לכדי אוסף "הפרשנויות" (The Commentaries). את הרצאותיו בנה לעיתים קרובות בצורתדיאלוגים עם ענקי כנסייה מהעבר ובהווה, ביניהםארסמוס,בוצר,בולינגר ומלנכתון. על אף שרוב תלמידיו היו גולים צרפתיים, לטובת המיעוט האחר הוא נשא את ההרצאות בלטינית. קלווין חיתן זוגות, הטביל תינוקות, ובד בבד המשיך לשמור על מעמד כנסייתו כלפי העולם שמחוץ לז'נבה. הוא הרבה להתכתב עם רפורמטורים אחרים, כדי להגן על עמדותיו ולהצדיקן בפני הקהילה הפרוטסטנטית העולמית המתהווה.
החשיבות של שמירה על סטטוס לגיטימי היא קריטית, כפי שמסתבר בפרשת הרופא הספרדימיכאל סרווטוס (Servet): סרווטוס, רופא ותאולוג שהגיע ב-1530 יחד עם פטרונו האציל לבולוניה לטקס ההכתרה שלקרל ה-5 על הקיסרות הרומית הקדושה, נרעש מראוותנות האפיפיור ומיראת הכבוד שחש הקיסר כלפי האדם ארצי לחלוטין היושב בכס הקדוש. הוא התחיל להתכתב עם קלווין ואחרים ולפרסם מאמרים על הפרדת הדת ממדינה ועל מהותו הפיזית שלהשילוש הקדוש.אינקוויזיטור קתולי הרשיע את סרווטוס, אך הוא נמלט, והקתולים ערכו שרפה שלו בהיעדרוin absentia.
לכאורה לא היה דומה סרווטוס לאנאבפטיסטים הפרועים, וספרי הרפואה, האסטרולוגיה והתאולוגיה שכתב העידו על היותו אינטלקטואל ונוצרי רפורמיסטי אדוק. למרות זאת, לאחר בירור עמדותיו, קלווין החליט שאינו מעוניין בשיג ושיח עמו. כאשר הופיע לפתע סרווטוס הנמלט בז'נבה ניהל נגדו קלווין משפט, הרשיע אותו במינות ושרף אותו חי. קלווין לא יכול היה לקבל את עמדתו הדתית האינדיבידואליסטית של סרווטוס, וטיפל בו באותם כלים של הכנסייה הקתולית. המשפט עורר, אמנם, פולמוס בדברהוצאה להורג על ידי פרוטסטנטים, אך בפועל פרקטיקה זו לא נפסקה על ידי קלוויניסטים או פרוטסטנטים בכלל.
בחזית הנגדית היה על קלווין להתמודד עם הזרם החדש של הקונטרהרפורמציה, שבמסגרתה הקימה הכנסייה הרומיתאינקוויזיציה בדמותה של זו הספרדית, והפעילה צעדים נוספים להצרת דרכם של רפורמטורים – הקמת חבורת הישועים שלאיגנטיוס מלויולה, כינוסועידת טרנטו ואחרים. לא את כל הזרים והנמלטים קלווין הורה לשפוט ולהוציא להורג. במהלך שנות הארבעים, ובמיוחד בשנות החמישים של המאה החלו להגיע יותר ויותר פליטים מאנגליה וסקוטלנד. באנגליההנרי השמיני מת ב-1547.אדוארד השישי, יורשו, היה ילד בן עשר שתומרן על ידי הפרוטסטנטים בחצר. הוא מת כעבור שש שנות מלוכה, וב-1553, זמן קצר אחר מותו תפסהמרי טיודור הקתולית את השלטון והחלה לרדוף פרוטסטנטים שהגיעו עד ז'נבה במנוסתם. קלווין קיבל אותם, ופליטים רבים אחרים, לימד אותם את משנתו ושלח אותם לכל קצוות היבשת.ג'ון נוקס, הרפורמטור הקלוויניסטי של סקוטלנד, אמר מאוחר יותר כי "ז'נבה היא בית הספר המושלם ביותר עלי אדמות לנצרות מאז ימי השליחים".
קלווין גם הקים, יחד עם עוזרותיאודור בזה ב-1559, את האקדמיה החדשה של ז'נבה (לימיםאוניברסיטת ז'נבה). הוא קיים קשרים מז'נבה עם מלכי אירופה. הוא הקדיש את ההקדמה לספרספר היהודים למלך פולין, ואת ההקדמה לספרישעיהו לאליזבת הראשונה, שהוכתרה ב-1558 וחוקקה את חוק האחידות שקיבע את מעמדה הלאומי שלהכנסייה האנגליקנית. למרות כל זאת, קלווין לא שקט על שמריו לרגע, וכל העת חש דחף להמשיך ולפעול וחרדה מפני כך שהוא עצל, ואינו עושה די. הוא ראה צללים מאיימים גם כאשר הללו לא היו שם. חש אשמה על כך שהוא עייף כל הזמן, והוא כתב לבולינגר באחת ההתכתבויות ביניהם כי "הוא כה מותש מכתיבה, שלעיתים, מרוב תשישות, הוא מתעב כתיבת מכתבים". לא רק שהוא חרד שמא הוא עצל מדי, ועייף מדי, ואוכל יותר מכפי הראוי – הוא אף חרד שמא הוא חרד מדי, שמא הוא פוגע באלוהים בכך שאינו בוטח בו, ושהוא כה ייסודי ומודאג.
קלווין חשש מהרעם, מהסופות באלפים, ומכך שהים, שהוא קל מהאדמה, יעלה על האדמה ויציף אותה. מכך שהירח או גרם שמיים אחר יפול על הארץ. בעידן של אלף מיתות שונות שעשויות היו להתרגש על אדם, הוא חש חרדה עמוקה ואסירות תודה לאל על שהוא מונע את המיתות הללו. כל אחד ממעשי האל הללו נתפס בעיניו כנס דיסקרטי, העומד בפני עצמו, ולא כשורה רציפה של תופעות.
מחד, בשרשרת הנסים הללו, ראה קלווין את הסדר המופתי האלוהי. מאידך כל הזמן הקוסמוס שלו נתקף באי סדר: שמיים יפים מקדירים את פניהם ומתחילהסערה;שלום בין שתימדינות נשבר ומתחילהמלחמה;רעב;שוד;שחיתות. אף לא לרגע לא התפתה קלווין הפסימי להאמין שיהיה סדר ושקט והרמוניה. הוא ראה בסטואיקנים חוטאים יהירים גאוותנים, באפיקוריאנים כופרים. פילוסופים של הטבע נתפסו בעיניו כמטורפים, המנסים לחקור במופלא מהם. תפקידו של האדם בקוסמוס הזה היה לשמר את הסדר האלוהי ככל יכולתו, באופן אקטיבי, גם אם זה לא יסתייע עד תום:גברים צריכים להתלבש ולנהוג כגברים,נשים כנשים. חלוקת העבודה צריכה להיות ברורה. אישה חוגרתחרב היא פרוורסיה נגד הטבע, ויש לעצור ולהטיל עליה רפש. גבר מתלונן הוא נקבי. וכך גם בשפה, יש לעשות שימוש מדוד וברור, כך שכל מושג ומושג יהיו מובחנים ומוגדרים. כמו אי סדר ואי צפיות במציאות, קלווין חשב את הערבוב והבלבול הקונצפטואליים למתועבים, וראה בכנסייה כגוף שחטאו העיקרי היה ערבוב בין השמימי לארצי. אם כי עשה זאת במידה פחותה מזו של לותר, גם קלווין השתמש פעמים רבות במונחים של סירחון וזיהום, כשרצה לתאר רוע ובלבול.
הצורך הקריטי של קלווין בעולם מסודר וברור, עד כדי השוואת סדר לטוב ואי סדר לרוע, נבע בחלקו הן תחושת באחריות הכבדה שרבצה עליו, והן מהיותו נע ונד וחסר בית קבוע מילדותו. אבל הוא נבע גם משלל אלמנטים חדשים, מוזרים ובלתי צפויים שהקיפו את תושבי אירופה, שרובם היו שרויים עדיין בימי הביניים:כעשור ומחצה לפני הולדת קלווין גילהקולומבוס אתהקריביים; בעודו בן 10 כבשהרנאן קורטס את מקסיקו; החל ייצור של תותחים ומוסקטים בצרפת; בגיל 20 ב-1529 הגיעו העות'מאנים שלסולימאן המפואר עד וינה; בשנה שבה לותר וקופ ברחו מפריז החריבפרנסיסקו פיסארו את אימפריית האינקה; עושר וידע זרמו ליבשת; אירופה גילתה את האינפלציה;בנקים החלולהלוות בריבית; מעמד חדש שלבורגנות ראוותנית ונהנתנית זכה לאוטונומיה חלקית, והתקרב למעמד האצולה. מלכים, מאידך,פשטו רגל; תעשיותנייר,משי,צמר,זכוכית וחרסינה פרחו; נחפרומכרות ונפתחובתי דפוס. כל ההתרחשויות הללו ערערו סדרים ישנים ומוכרים ועוררו חרדה בקרב רבים מבני התקופה, לפחות כאלה שיצאו מכפרם. קלווין, כהומניסט משכיל, ראה בוודאי את התופעות הללו, ושמע על אחרות, והן רק העמיקו את חרדתו. הוא חש שהוא צריך הן להסביר אותן לעצמו ולקהילתו, ולתחום אותן במונחים דתיים מדויקים ומסודרים.
על אף האירועים מסביב, ואולי אף לאורם, קלווין הטיף לצניעות ומתינות. הוא האמין שהשאפתנות היא יהירה וגורמת לחלק ניכר מהרוע בעולם. הוא דיבר בגנותם של מלכים, שהערצתם, לדבריו, היא כסילות שנובעת ממקסם שווא. הוא היה נגד פאר מוגזם, נגד הארמונות, הקתדרלות וציורי הקיר שנעשו באותה תקופה (בשנה שבה נולד החלמיכלאנג'לו לצייר את תקרתהקפלה הסיסטינית). הוא ביקר את הערים ואת תושביהן הבורגנים, את הסוחרים העשירים "שחושבים את עצמם לנסיכים". הוא ראה בכך סטייה מוגזמת מאופיים הטבעי של הדברים, הכנסת בלבול מיותר בסדר הקיים. הגזמה ועיוות.
אך בניגוד לפרנציסקוס שדיבר בגנות הממון, קלווין לא חסך את שבטו מהעניים. הוא האמין שיש נוצרים מאמינים אמיתיים בכל שכבה, ולא רק בקרב יחפנים. מאידך, הוא ראה סכנה גדולה שנובעת מכך שעניים יפרו את הסדר הציבורי, ומכיוון שאין להם מה להפסיד – ידברו סרה באל או יגנבו משכניהם. הפרת הסדר על ידי עני שגונב מעשיר הייתה חמורה בעיניו מהעיוות וההגזמה שבמחלצות המשי של אותו עשיר. יחסו השוויוני של קלווין מבחינה דתית לעשירים ולעניים עולה, בין היתר, במאמר שכתב קלווין ב-1545 בו הוא מפריך טיעונים סכולאסטיים נגד הלוואה בריבית.
כאדם רפלקטיבי מאוד, קלווין היה מודע לחרדתו המתמדת, ואף כתב עליה. אך הוא ראה בה מצב אנושי טבעי. היעדרה של חרדה הטריד אותו. "איך אפשר להשית את רצון האל ללא חרדה ממנו?" בצידה של החרדה קיננה בקלווין תחושת אשם תמידית, והוא חרד מהמוות ומבית הדין של מעלה. אם כי נראה שלכאורה, עבור קלווין החיים עלי אדמות הם הגיהנום עצמו, הרי שקלווין האמין ללא סייג ש"אם עונשי האל כה נוראים בעולם הזה, ניתן רק לתאר כמה נוראים הם יהיו כאשר ישפוט את משפטו האחרון".
קלווין התנדנד בין שני סוגי תופת: האחד הוא הכאוס, הריקנות, הקלות, התלישות, חירות קיצונית, התפרקות וויתור על ה"עצמי" וחוסר האמונה, והשני הוא המבוך, חרדה משתקת וקלאסטרופובית, אפסות, עינו המשגיחה תמיד של האל, הכובד, יותר מדי מצוות וחובות שאי אפשר לעמוד בכולן, אשמה מתמדת בגלל עצם הקיום בדמות האלוהים, מעין מרוץ חסר תוחלת לתפוס משהו שלא ניתן. קלווין ללא ספק בחר לחיות את האפשרות השנייה.
אם כי קלווין, כמו הרפורמטורים האחרים, שלל מכל וכל את הווידוי והמחילה, כאדם שחש על בשרו את עצם הקיום האנושי כאשמה מתמדת, הוא חש אמפתיה כלפי קהילתו. "אדם לא זוכר את החטאים שחטא במהלך יום אחד,קל וחומר במהלכה של שנה שלמה". הוא עודד את המאמינים להתעכב ולהתוודות על חטאיהם, כי התעכבות זאת – "גם אם אינה מרפאת את הפצעים – היא מטהרת מהן את הרעל". בהתאם לעיקרון המרכזי בתורתו, הפרדסטינציה, קלווין סירב לאפשר למאמיניו את הנחמה שבסימנים לכך שעבודת האל שלהם מתקבלת, ובכך להקל על חרדתם. "אלה המטרידים עצמם במחשבה אם האל מקבל בברכה את מעשיהם אינם כנים באהבת האל שלהם". היעדר הנחמה שאותות חיצוניים כלשהם מעידים על מחילת מהאל הופכת את חייו של המאמין האדוק למסכת חוזרת ונשנית של חרדה ממעשי העבר, רפלקציה אישית אודותם, וחשש ממעשי העתיד.
