אצטלת נסטוריוס (למטה, במרכז) נקרעת מעליו בעת הדחתו: הוא ותומכיו (מימין) חסריםהילת קדוש כדי לציין את כפירתם. פרסקו מאת דיוניסי, 1502, במנזר פראפונטוב.
נסטוריוס, באותה תקופהפטריארךקונסטנטינופול, טען כימריה הבתולה היאיולדת המשיח ולאיולדת האל, שכן היא ילדה רק את התגלמותו הגשמית-אנושית שלישו, ולא את הלוגוס האלוהי שבו. בכך, ובטיעונים אחרים שלו, כגון זה שעל הצלב סבל רק חלקו האנושי של ישו, נסטוריוס ביקש ליצור הפרדה ברורה יותר בין המהות האלוהית של ישו למהותו האנושית.
לגישה תאולוגית זו התנגדקירילוס האלכסנדרוני, פטריארך אלכסנדריה. על-מנת ליישב את המחלוקת, הורה הקיסר תאודוסיוס ה-2 לכנס ועידה אקומנית. הוועידה כונסה ב-22 ביוני431 בנוכחות 200 בישופים, רובם מהמזרח, וקירילוס האלכסנדוני ישב בראשה ושימש בו-בזמן כנציגו של האפיפיור. תחת הנהגתו של קירילוס, ובהיעדר רבים מתומכיו של נסטוריוס בראשותו שליוחנן מאנטיוכיה אשר בוששו לבוא, הוועידה גינתה את הדוקטרינה של נסטוריוס וקבעה כי ישו היה אל ואדם באישיות (persona) אחת, בעל שתי מהויות - כלומר בעל טבע אלוהי וטבע אנושי באותה אישיות; כמו כן היא גזרהאנאתמה (חרם מהמעלה העליונה) על כל מי שיסרב לקבל על עצמו הכרעה זו.
בנוסף, ועדת אפסוס הכריזה על ההשקפה הפלאגיאנית, לפיה האדם יכול להיות טוב גם ללא עזרת האל, וכופרת בכך שהחטא הקדמון טימא את הנפש האנושית לעולם ועד - כעל מינות וככפירה.
נסטוריוס עצמו סירב לקבל את החלטת הוועידה ופרש מהכנסייה. גםיוחנן מאנטיוכיה סירב תחילה לקבל את דעתו של קירילוס האלכסנדוני, ואףהחרים אותו לאחר הוועידה אך כעבור שנתיים, בשנת433, התפייס עמו והסכים לנוסחת פשרה. למרות זאת, פשרה זו לא סתמה את הגולל על הוויכוחים התאולוגיים. כעבור שנים ספורות, מתוך החלטות הוועידה עצמה שהגדירו את טבעו של ישו כשתי מהויות - אנושית ואלוהית - באישיות אחת, צמחההמינות המונופיזיטית אשר פירשה בצורה שונה את הדוקטרינה התאולוגית שנקבעה לגבי מהותו של ישו בוועידת אפסוס ואשר נדונה בוועידת כלקדון עשרים שנה מאוחר יותר.
