סמואל החל את הקריירה שלו במועדוןהכדורגל הארגנטינאי ניואל'ס אולד בויס, בו שיחק שנה בטרם עבר לבוקה ג'וניורס. בשלוש שנותיו בבוקה התבלט סמואל כבלם מוכשר, ומשך את תשומת לבם של המועדונים האירופאים הבכירים. בשנת 2000 עבר סמואל למועדון האיטלקי רומא תמורת סכום של כ-20 מיליוןאירו. בזכות רמת המשחק הגבוהה שהפגין הוא כונה לעיתים "החומה".
בסופו של דבר עבר סמואל לריאל מדריד, ששילמה תמורת כרטיס השחקן שלו 25 מיליון אירו. סמואל היה חלק ממערך ה"גלאקטיקוס" של ריאל, בו ניסו ראשי המועדון לבנות את קבוצת הכדורגל מכוכבים בינלאומיים. הוא לא הצליח להסתגל לסגנון המשחק של ריאל, וכעבור שנה אחת הועבר לאינטר תמורת 16 מיליון אירו. ב-23 בדצמבר2007, בזמןהדרבי של מילאנו, ניסה סמואל לתקל אתקאקה ממילאן ונפצע בברכו. לאחר מכן הוא עבר ניתוח שגרם להשבתתו ממשחק פעיל למשך חצי שנה. הוא היה אמור לחזור לשחק בשלהי עונת 2007/2008, אך חזר לשחק רק בתחילת עונת 2008/2009 תחת הדרכתו של המאמןז'וזה מוריניו. מאז הגעתו של הברזילאילוסיו הוא מרבה לשחק לצידו בחוליית ההגנה של אינטר.בעונת 2009/10 זכה סמואל עם אינטר בטרבל, כשהנראזורי הפכו לקבוצה האיטלקייה הראשונה שעושה זאת. סמואל אף פתח בגמר ליגת האלופות נגד באיירן מינכן והשלים בו 90 דקות מלאות.
סמואל המשיך להיות חלק חשוב בהרכב הנראזורי גם בעונת 2010/11, אך פציעה במשחקה של אינטר נגדברשה ב-7 בנובמבר 2010 השביתה אותו לתקופה ארוכה. במהלך חגיגותיה של אינטר את הזכייה באליפות העולם לקבוצות ב-18 בדצמבר2010, קפטן הקבוצה,חבייר זאנטי לבש את חולצתו של וולטר סמואל והקדיש לו את התואר[1]. הוא חזר למשחק פעיל ב-15 במאי 2011.