בשנת1812, עם הקמתטריטוריית מיזורי נבחרה העירסנט צ'ארלס כבירתה. בשנת1821 נבחרה העיר לומנ'ז לנדינג (באנגלית: Lohman's Landing), עיירת סחר קטנה, כבירת המדינה, והוחלט על שינוי שמה של העיר. בין השמות שהוצעו היו "מיזוריפוליס" (Missouriopolis), אולם לבסוף נבחר השם "ג'פרסון סיטי" - "עירו של ג'פרסון"[1].בשנת1826 התכנס לראשונה בית המחוקקים של מיזורי בעיירה הקטנה, ובשנת1839 הפכה לעיר. במהלךמלחמת האזרחים האמריקאית נכבשה העיר על ידיצבא האיחוד.
ב-22 במאי 2019, מעט לפני חצות סופתטורנדו הרסנית EF-3 תקפה את העיר וגרמה לנזק נרחב בצד הדרום-מערבי של העיר. לפחות 20 בני אדם נפצעו וגבר אחד מת מפצעיו למחרת האירוע.
